Quiescent hair follicle stem cells (HFSCs) reside in specialized bulge niche where they undergo activation and differentiation upon sensing niche-dependent signals during hair follicle (HF) homeostasis and wound repair. The underlying mechanism of HFSCs and bulge niche maintenance is poorly understood. Our previous study has reported that a transcription factor, forkhead box P1 (Foxp1), functions to maintain the quiescence of HFSCs. Here, we further discovered that forkhead box P4 (Foxp4), a close family member of Foxp1, had similar expression profiles in various components of HFs and formed a complex with Foxp1 in vitro and in vivo. The HF-specific deficiency of Foxp4 resulted in the precocious activation of HFSCs during hair cycles. In contrast to single Foxp1 or Foxp4 conditional knockout (cKO) mice, Foxp1/4 double cKO exerted an additive effect in the spectrum and severity of phenotypes in HFSC activation, hair cycling acceleration and hair loss, coupled with remarkable downregulation of fibroblast growth factor 18 (Fgf18) and bone morphogenetic protein 6 (Bmp6) expression in bulge cells. In addition, the double KO of Foxp1/4 induced the apoptosis of K6-positive (K6+) inner bulge cells, a well-established stem cell (SC) niche, thus resulting in the destruction of the bulge SC niche and recurrent hair loss. Our investigation reveals the synergistic role of Foxp1/4 in sustaining K6+ niche cells for the quiescence of HFSCs.

中文翻译：

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Foxp1 和 Foxp4 缺失通过诱导内膨出细胞凋亡导致毛囊干细胞生态位的丧失和周期性毛发脱落。

静止的毛囊干细胞 (HFSCs) 存在于专门的隆起生态位中，在毛囊 (HF) 稳态和伤口修复过程中，它们在感知生态位依赖性信号后经历激活和分化。HFSCs 和凸起生态位维持的潜在机制知之甚少。我们之前的研究报道了转录因子叉头盒 P1 (Foxp1) 的作用是维持 HFSCs 的静止。在这里，我们进一步发现叉头盒 P4（Foxp4）是 Foxp1 的近亲，在 HF 的各种成分中具有相似的表达谱，并在体外和体内与 Foxp1 形成复合物。Foxp4 的 HF 特异性缺陷导致毛发周期中 HFSC 的早熟激活。与单个 Foxp1 或 Foxp4 条件性敲除 (cKO) 小鼠相比，Foxp1/4 双 cKO 对 HFSC 激活、毛发循环加速和脱发的表型谱和严重程度产生累加效应，同时显着下调成纤维细胞生长因子 18 (Fgf18) 和骨形态发生蛋白 6 (Bmp6) 在隆起中的表达细胞。此外，Foxp1/4 的双 KO 诱导了 K6 阳性 (K6+) 内凸起细胞的凋亡，这是一个成熟的干细胞 (SC) 生态位，从而导致凸起 SC 生态位的破坏和复发性脱发。我们的研究揭示了 Foxp1/4 在维持 K6+ 生态位细胞以使 HFSCs 静止中的协同作用。再加上隆起细胞中成纤维细胞生长因子 18 (Fgf18) 和骨形态发生蛋白 6 (Bmp6) 表达的显着下调。此外，Foxp1/4 的双 KO 诱导了 K6 阳性 (K6+) 内凸起细胞的凋亡，这是一个成熟的干细胞 (SC) 生态位，从而导致凸起 SC 生态位的破坏和复发性脱发。我们的研究揭示了 Foxp1/4 在维持 K6+ 生态位细胞以使 HFSCs 静止中的协同作用。再加上隆起细胞中成纤维细胞生长因子 18 (Fgf18) 和骨形态发生蛋白 6 (Bmp6) 表达的显着下调。此外，Foxp1/4 的双 KO 诱导了 K6 阳性 (K6+) 内凸起细胞的凋亡，这是一个成熟的干细胞 (SC) 生态位，从而导致凸起 SC 生态位的破坏和复发性脱发。我们的研究揭示了 Foxp1/4 在维持 K6+ 生态位细胞以使 HFSCs 静止中的协同作用。