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Fibrin, Bone Marrow Cells And Macrophages Interactively Modulate Cardiomyoblast Fate: An In Vitro Study
Cardiovascular Research ( IF 10.8 ) Pub Date : 2022-06-10 , DOI: 10.1093/cvr/cvac066.042 I Borrego 1 , A Frobert 1 , S Cook 2 , J Dengjel 1 , MN Giraud 1
Cardiovascular Research ( IF 10.8 ) Pub Date : 2022-06-10 , DOI: 10.1093/cvr/cvac066.042 I Borrego 1 , A Frobert 1 , S Cook 2 , J Dengjel 1 , MN Giraud 1
Affiliation
Funding Acknowledgements Type of funding sources: Public grant(s) – National budget only. Main funding source(s): The study was supported by the Swiss National Science Foundation (SNF 310030_149986) attributed to MNG, the University of Fribourg and the Fonds Scientifique Cardiovasculaire FSC, Fribourg Hospital attributed to SC The spatiotemporal interaction of macrophages with the cardiac extracellular matrix, cardiomyocytes and non-cardiomyocytes has shown increasing interest in cardiac repair and regeneration. Due to their immunomodulatory capacities, cell-based therapies for myocardial infarction (MI) may influence macrophages fate. In addition, the use of biomaterials combined with cells is nowadays a recommended approach for cell-based therapies to fosters cell retention and survival. Depending on their composition and structure, scaffolds may modulate macrophage phenotypes. We interrogated the influence of fibrin, a biologically active scaffold, on the fate of cells including bone marrow cells (BMC), macrophages and cardiomyoblasts. Methods In vivo, two weeks post-MI induction, animals with an ejection fraction between 35-60% were either sham-operated animals or treated with an epicardial implantation of a BMC and fibrin. In vivo, two weeks post-MI induction, animals with an ejection fraction between 35-60% were either sham-operated animals or treated with an epicardial implantation of a BMC and fibrin. In vitro, non-polarized macrophages were differentiated toward either pro-inflammatory or anti-inflammatory phenotypes and stimulated with the conditioned medium of fibrin-primed BMC (F-BMC). Proteomic, cytokine levels quantification, and qPCR were performed. EdU incorporation and real time cell analysis assessed the effect of F-BMC on macrophages and cardiomyoblasts H9C2 proliferation. Results In vivo, epicardial implantation of Fibrin and BMC reduced the loss of cardiac function induced by MI and prevented the fibrotic scar expansion. After 4 and 12 weeks, the infarct content of CD68+ and CD206+ macrophages were similar in control and treated animals. To investigate acute effect, we performed in vitro assays. We showed that fibrin profoundly influenced gene expression and the secreted proteome of BMC, simultaneously upregulating both pro- and anti-inflammatory mediators. Furthermore, the conditioned medium from F-BMC significantly increased the proliferation of anti-inflammatory macrophages and modulated their gene expression and cytokines secretion. For example, F-BMC downregulated the expression of pro-inflammatory genes, in particular Nos2, Il6 and Ccl2/Mcp1. Anti-inflammatory genes such as Arg1, Tgfb and IL10 were significantly upregulated. Interestingly, anti-inflammatory macrophages educated by F-BMC stimulated EdU incorporation in H9C2 cardiomyoblasts. In conclusion, our study provides evidence that F-BMC secretome promoted the growth of anti-inflammatory macrophages, stimulated macrophage plasticity and altered the balance between the pro and anti-inflammatory macrophage subsets. F-BMC secretome favoured the mitogenic properties of anti-inflammatory macrophages promoting cardiac cell growth. In vivo, F-BMC treatment lowered the infarct extent and increased wall thickness and improved cardiac function.
中文翻译:
纤维蛋白、骨髓细胞和巨噬细胞交互调节心肌细胞命运:一项体外研究
资金致谢 资金来源类型:公共拨款——仅限国家预算。主要资金来源:该研究得到瑞士国家科学基金会 (SNF 310030_149986) 的支持,归属于 MNG、弗里堡大学和 Fonds Scientifique Cardiovasculaire FSC、弗里堡医院归属于 SC 巨噬细胞与心脏细胞外的时空相互作用基质、心肌细胞和非心肌细胞对心脏修复和再生越来越感兴趣。由于其免疫调节能力,基于细胞的心肌梗死 (MI) 疗法可能会影响巨噬细胞的命运。此外,如今,将生物材料与细胞结合使用是基于细胞疗法的推荐方法,以促进细胞保留和存活。根据它们的组成和结构,支架可以调节巨噬细胞表型。我们研究了纤维蛋白(一种生物活性支架)对包括骨髓细胞 (BMC)、巨噬细胞和心肌细胞在内的细胞命运的影响。方法 在体内,MI 诱导后两周,射血分数在 35-60% 之间的动物要么是假手术动物,要么是用 BMC 和纤维蛋白的心外膜植入治疗。在体内,MI 诱导后两周,射血分数在 35-60% 之间的动物要么是假手术动物,要么是用 BMC 和纤维蛋白的心外膜植入治疗。在体外,非极化巨噬细胞分化为促炎或抗炎表型,并用纤维蛋白引发的 BMC (F-BMC) 条件培养基进行刺激。进行了蛋白质组学、细胞因子水平量化和 qPCR。EdU 掺入和实时细胞分析评估了 F-BMC 对巨噬细胞和心肌细胞 H9C2 增殖的影响。结果在体内,Fibrin 和 BMC 的心外膜植入减少了 MI 引起的心脏功能丧失,并防止了纤维化瘢痕的扩大。4 周和 12 周后,CD68+ 和 CD206+ 巨噬细胞的梗塞内容在对照和治疗动物中相似。为了研究急性效应,我们进行了体外测定。我们发现纤维蛋白深刻影响 BMC 的基因表达和分泌蛋白质组,同时上调促炎和抗炎介质。此外,来自 F-BMC 的条件培养基显着增加了抗炎巨噬细胞的增殖并调节了它们的基因表达和细胞因子的分泌。例如,F-BMC 下调促炎基因的表达,特别是 Nos2、Il6 和 Ccl2/Mcp1。Arg1、Tgfb 和 IL10 等抗炎基因显着上调。有趣的是,由 F-BMC 培养的抗炎巨噬细胞刺激了 EdU 在 H9C2 心肌细胞中的掺入。总之,我们的研究提供了证据表明 F-BMC 分泌组促进了抗炎巨噬细胞的生长,刺激了巨噬细胞的可塑性并改变了促炎巨噬细胞亚群和抗炎巨噬细胞亚群之间的平衡。F-BMC 分泌组有利于促进心脏细胞生长的抗炎巨噬细胞的有丝分裂特性。在体内,F-BMC 治疗降低了梗死范围,增加了壁厚并改善了心脏功能。Arg1、Tgfb 和 IL10 等抗炎基因显着上调。有趣的是,由 F-BMC 培养的抗炎巨噬细胞刺激了 EdU 在 H9C2 心肌细胞中的掺入。总之,我们的研究提供了证据表明 F-BMC 分泌组促进了抗炎巨噬细胞的生长,刺激了巨噬细胞的可塑性并改变了促炎巨噬细胞亚群和抗炎巨噬细胞亚群之间的平衡。F-BMC 分泌组有利于促进心脏细胞生长的抗炎巨噬细胞的有丝分裂特性。在体内,F-BMC 治疗降低了梗死范围,增加了壁厚并改善了心脏功能。Arg1、Tgfb 和 IL10 等抗炎基因显着上调。有趣的是,由 F-BMC 培养的抗炎巨噬细胞刺激了 EdU 在 H9C2 心肌细胞中的掺入。总之,我们的研究提供了证据表明 F-BMC 分泌组促进了抗炎巨噬细胞的生长,刺激了巨噬细胞的可塑性并改变了促炎巨噬细胞亚群和抗炎巨噬细胞亚群之间的平衡。F-BMC 分泌组有利于促进心脏细胞生长的抗炎巨噬细胞的有丝分裂特性。在体内,F-BMC 治疗降低了梗死范围,增加了壁厚并改善了心脏功能。我们的研究提供的证据表明,F-BMC 分泌组促进了抗炎巨噬细胞的生长,刺激了巨噬细胞的可塑性,并改变了促炎巨噬细胞亚群和抗炎巨噬细胞亚群之间的平衡。F-BMC 分泌组有利于促进心脏细胞生长的抗炎巨噬细胞的有丝分裂特性。在体内,F-BMC 治疗降低了梗死范围,增加了壁厚并改善了心脏功能。我们的研究提供的证据表明,F-BMC 分泌组促进了抗炎巨噬细胞的生长,刺激了巨噬细胞的可塑性,并改变了促炎巨噬细胞亚群和抗炎巨噬细胞亚群之间的平衡。F-BMC 分泌组有利于促进心脏细胞生长的抗炎巨噬细胞的有丝分裂特性。在体内,F-BMC 治疗降低了梗死范围,增加了壁厚并改善了心脏功能。
更新日期:2022-06-10
中文翻译:
纤维蛋白、骨髓细胞和巨噬细胞交互调节心肌细胞命运:一项体外研究
资金致谢 资金来源类型:公共拨款——仅限国家预算。主要资金来源:该研究得到瑞士国家科学基金会 (SNF 310030_149986) 的支持,归属于 MNG、弗里堡大学和 Fonds Scientifique Cardiovasculaire FSC、弗里堡医院归属于 SC 巨噬细胞与心脏细胞外的时空相互作用基质、心肌细胞和非心肌细胞对心脏修复和再生越来越感兴趣。由于其免疫调节能力,基于细胞的心肌梗死 (MI) 疗法可能会影响巨噬细胞的命运。此外,如今,将生物材料与细胞结合使用是基于细胞疗法的推荐方法,以促进细胞保留和存活。根据它们的组成和结构,支架可以调节巨噬细胞表型。我们研究了纤维蛋白(一种生物活性支架)对包括骨髓细胞 (BMC)、巨噬细胞和心肌细胞在内的细胞命运的影响。方法 在体内,MI 诱导后两周,射血分数在 35-60% 之间的动物要么是假手术动物,要么是用 BMC 和纤维蛋白的心外膜植入治疗。在体内,MI 诱导后两周,射血分数在 35-60% 之间的动物要么是假手术动物,要么是用 BMC 和纤维蛋白的心外膜植入治疗。在体外,非极化巨噬细胞分化为促炎或抗炎表型,并用纤维蛋白引发的 BMC (F-BMC) 条件培养基进行刺激。进行了蛋白质组学、细胞因子水平量化和 qPCR。EdU 掺入和实时细胞分析评估了 F-BMC 对巨噬细胞和心肌细胞 H9C2 增殖的影响。结果在体内,Fibrin 和 BMC 的心外膜植入减少了 MI 引起的心脏功能丧失,并防止了纤维化瘢痕的扩大。4 周和 12 周后,CD68+ 和 CD206+ 巨噬细胞的梗塞内容在对照和治疗动物中相似。为了研究急性效应,我们进行了体外测定。我们发现纤维蛋白深刻影响 BMC 的基因表达和分泌蛋白质组,同时上调促炎和抗炎介质。此外,来自 F-BMC 的条件培养基显着增加了抗炎巨噬细胞的增殖并调节了它们的基因表达和细胞因子的分泌。例如,F-BMC 下调促炎基因的表达,特别是 Nos2、Il6 和 Ccl2/Mcp1。Arg1、Tgfb 和 IL10 等抗炎基因显着上调。有趣的是,由 F-BMC 培养的抗炎巨噬细胞刺激了 EdU 在 H9C2 心肌细胞中的掺入。总之,我们的研究提供了证据表明 F-BMC 分泌组促进了抗炎巨噬细胞的生长,刺激了巨噬细胞的可塑性并改变了促炎巨噬细胞亚群和抗炎巨噬细胞亚群之间的平衡。F-BMC 分泌组有利于促进心脏细胞生长的抗炎巨噬细胞的有丝分裂特性。在体内,F-BMC 治疗降低了梗死范围,增加了壁厚并改善了心脏功能。Arg1、Tgfb 和 IL10 等抗炎基因显着上调。有趣的是,由 F-BMC 培养的抗炎巨噬细胞刺激了 EdU 在 H9C2 心肌细胞中的掺入。总之,我们的研究提供了证据表明 F-BMC 分泌组促进了抗炎巨噬细胞的生长,刺激了巨噬细胞的可塑性并改变了促炎巨噬细胞亚群和抗炎巨噬细胞亚群之间的平衡。F-BMC 分泌组有利于促进心脏细胞生长的抗炎巨噬细胞的有丝分裂特性。在体内,F-BMC 治疗降低了梗死范围,增加了壁厚并改善了心脏功能。Arg1、Tgfb 和 IL10 等抗炎基因显着上调。有趣的是,由 F-BMC 培养的抗炎巨噬细胞刺激了 EdU 在 H9C2 心肌细胞中的掺入。总之,我们的研究提供了证据表明 F-BMC 分泌组促进了抗炎巨噬细胞的生长,刺激了巨噬细胞的可塑性并改变了促炎巨噬细胞亚群和抗炎巨噬细胞亚群之间的平衡。F-BMC 分泌组有利于促进心脏细胞生长的抗炎巨噬细胞的有丝分裂特性。在体内,F-BMC 治疗降低了梗死范围,增加了壁厚并改善了心脏功能。我们的研究提供的证据表明,F-BMC 分泌组促进了抗炎巨噬细胞的生长,刺激了巨噬细胞的可塑性,并改变了促炎巨噬细胞亚群和抗炎巨噬细胞亚群之间的平衡。F-BMC 分泌组有利于促进心脏细胞生长的抗炎巨噬细胞的有丝分裂特性。在体内,F-BMC 治疗降低了梗死范围,增加了壁厚并改善了心脏功能。我们的研究提供的证据表明,F-BMC 分泌组促进了抗炎巨噬细胞的生长,刺激了巨噬细胞的可塑性,并改变了促炎巨噬细胞亚群和抗炎巨噬细胞亚群之间的平衡。F-BMC 分泌组有利于促进心脏细胞生长的抗炎巨噬细胞的有丝分裂特性。在体内,F-BMC 治疗降低了梗死范围,增加了壁厚并改善了心脏功能。