Impaired pancreatic β-cell function and insulin secretion are hallmarks of type 2 diabetes. miRNAs are short, noncoding RNAs that silence gene expression vital for the development and function of β cells. We have previously shown that β cell–specific deletion of the important energy sensor AMP-activated protein kinase (AMPK) results in increased miR-125b-5p levels. Nevertheless, the function of this miRNA in β cells is unclear. We hypothesized that miR-125b-5p expression is regulated by glucose and that this miRNA mediates some of the deleterious effects of hyperglycemia in β cells. Here, we show that islet miR-125b-5p expression is upregulated by glucose in an AMPK-dependent manner and that short-term miR-125b-5p overexpression impairs glucose-stimulated insulin secretion (GSIS) in the mouse insulinoma MIN6 cells and in human islets. An unbiased, high-throughput screen in MIN6 cells identified multiple miR-125b-5p targets, including the transporter of lysosomal hydrolases M6pr and the mitochondrial fission regulator Mtfp1. Inactivation of miR-125b-5p in the human β-cell line EndoCβ-H1 shortened mitochondria and enhanced GSIS, whereas mice overexpressing miR-125b-5p selectively in β cells (MIR125B-Tg) were hyperglycemic and glucose intolerant. MIR125B-Tg β cells contained enlarged lysosomal structures and had reduced insulin content and secretion. Collectively, we identify miR-125b as a glucose-controlled regulator of organelle dynamics that modulates insulin secretion.

中文翻译：

---

葡萄糖依赖性 miR-125b 是 β 细胞功能的负调节因子

胰腺 β 细胞功能和胰岛素分泌受损是 2 型糖尿病的标志。miRNA 是短的非编码 RNA，可沉默对 β 细胞的发育和功能至关重要的基因表达。我们之前已经证明，重要的能量传感器 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 的 β 细胞特异性缺失会导致 miR-125b-5p 水平增加。然而，该 miRNA 在 β 细胞中的功能尚不清楚。我们假设 miR-125b-5p 表达受葡萄糖调节，并且该 miRNA 介导 β 细胞中高血糖的一些有害影响。在这里，我们发现，葡萄糖以 AMPK 依赖性方式上调胰岛 miR-125b-5p 表达，并且短期 miR-125b-5p 过度表达会损害小鼠胰岛素瘤 MIN6 细胞和小鼠胰岛素瘤细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）。人类的胰岛。一个不偏不倚、MIN6 细胞中的高通量筛选鉴定出多个 miR-125b-5p 靶标，包括溶酶体水解酶 M6pr 的转运蛋白和线粒体裂变调节因子 Mtfp1。人 β 细胞系 EndoCβ-H1 中 miR-125b-5p 失活会缩短线粒体并增强 GSIS，而在 β 细胞 (MIR125B-Tg) 中选择性过表达 miR-125b-5p 的小鼠出现高血糖和葡萄糖不耐受。MIR125B-Tg β细胞含有增大的溶酶体结构，并且胰岛素含量和分泌减少。总的来说，我们将 miR-125b 确定为细胞器动力学的葡萄糖控制调节剂，调节胰岛素分泌。人 β 细胞系 EndoCβ-H1 中 miR-125b-5p 失活会缩短线粒体并增强 GSIS，而在 β 细胞 (MIR125B-Tg) 中选择性过表达 miR-125b-5p 的小鼠出现高血糖和葡萄糖不耐受。MIR125B-Tg β细胞含有增大的溶酶体结构，并且胰岛素含量和分泌减少。总的来说，我们将 miR-125b 确定为细胞器动力学的葡萄糖控制调节剂，调节胰岛素分泌。人 β 细胞系 EndoCβ-H1 中 miR-125b-5p 失活会缩短线粒体并增强 GSIS，而在 β 细胞 (MIR125B-Tg) 中选择性过表达 miR-125b-5p 的小鼠出现高血糖和葡萄糖不耐受。MIR125B-Tg β细胞含有增大的溶酶体结构，并且胰岛素含量和分泌减少。总的来说，我们将 miR-125b 确定为细胞器动力学的葡萄糖控制调节剂，调节胰岛素分泌。