Abstract

Fetal brain development depends on maternofetal thyroid function. In rodents and sheep, perinatal BPA exposure is associated with maternal and/or fetal thyroid disruption and alterations in central nervous system development as demonstrated by metabolic modulations in the encephala of mice. We hypothesized that a gestational exposure to a low dose of BPA affects maternofetal thyroid function and fetal brain development in a region-specific manner. Pregnant ewes, a relevant model for human thyroid and brain development, were exposed to BPA (5 µg/kg bw/d, sc). The thyroid status of ewes during gestation and term fetuses at delivery was monitored. Fetal brain development was assessed by metabolic fingerprints at birth in 10 areas followed by metabolic network-based analysis. BPA treatment was associated with a significant time-dependent decrease in maternal TT4 serum concentrations. For 8 fetal brain regions, statistical models allowed discriminating BPA-treated from control lambs. Metabolic network computational analysis revealed that prenatal exposure to BPA modulated several metabolic pathways, in particular excitatory and inhibitory amino-acid, cholinergic, energy and lipid homeostasis pathways. These pathways might contribute to BPA-related neurobehavioral and cognitive disorders. Discrimination was particularly clear for the dorsal hippocampus, the cerebellar vermis, the dorsal hypothalamus, the caudate nucleus and the lateral part of the frontal cortex. Compared with previous results in rodents, the use of a larger animal model allowed to examine specific brain areas, and generate evidence of the distinct region-specific effects of fetal BPA exposure on the brain metabolome. These modifications occur concomitantly to subtle maternal thyroid function alteration. The functional link between such moderate thyroid changes and fetal brain metabolomic fingerprints remains to be determined as well as the potential implication of other modes of action triggered by BPA such as estrogenic ones. Our results pave the ways for new scientific strategies aiming at linking environmental endocrine disruption and altered neurodevelopment.

中文翻译：

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妊娠期暴露于双酚 A 诱导绵羊脑代谢组指纹的区域特异性变化

摘要

胎儿大脑发育取决于母胎甲状腺功能。在啮齿动物和绵羊中，围产期 BPA 暴露与母体和/或胎儿甲状腺破坏和中枢神经系统发育改变有关，如小鼠脑中的代谢调节所证明的那样。我们假设妊娠期暴露于低剂量的 BPA 会以特定区域的方式影响母胎甲状腺功能和胎儿大脑发育。怀孕的母羊，人类甲状腺和大脑发育的相关模型，暴露于 BPA（5 µg/kg bw/d，sc）。监测妊娠期母羊和分娩时足月胎儿的甲状腺状态。通过出生时 10 个区域的代谢指纹评估胎儿大脑发育，然后进行基于代谢网络的分析。BPA 治疗与母体 TT4 血清浓度的显着时间依赖性降低有关。对于 8 个胎儿大脑区域，统计模型允许区分 BPA 处理与对照羔羊。代谢网络计算分析表明，产前暴露于 BPA 调节了几种代谢途径，特别是兴奋性和抑制性氨基酸、胆碱能、能量和脂质稳态途径。这些途径可能导致 BPA 相关的神经行为和认知障碍。背侧海马体、小脑蚓部、背侧下丘脑、尾状核和额叶皮层的外侧部分。与之前在啮齿动物中的结果相比，使用更大的动物模型可以检查特定的大脑区域，并生成胎儿 BPA 暴露对大脑代谢组的不同区域特异性影响的证据。这些改变伴随着微妙的母体甲状腺功能改变而发生。这种中度甲状腺变化与胎儿大脑代谢组指纹之间的功能联系还有待确定，以及由 BPA 引发的其他作用模式（如雌激素模式）的潜在影响。我们的研究结果为旨在将环境内分泌干扰和改变的神经发育联系起来的新科学策略铺平了道路。使用更大的动物模型可以检查特定的大脑区域，并生成胎儿 BPA 暴露对大脑代谢组的不同区域特异性影响的证据。这些改变伴随着微妙的母体甲状腺功能改变而发生。这种中度甲状腺变化与胎儿大脑代谢组指纹之间的功能联系还有待确定，以及由 BPA 引发的其他作用模式（如雌激素模式）的潜在影响。我们的研究结果为旨在将环境内分泌干扰和改变的神经发育联系起来的新科学策略铺平了道路。使用更大的动物模型可以检查特定的大脑区域，并生成胎儿 BPA 暴露对大脑代谢组的不同区域特异性影响的证据。这些改变伴随着微妙的母体甲状腺功能改变而发生。这种中度甲状腺变化与胎儿大脑代谢组指纹之间的功能联系还有待确定，以及由 BPA 引发的其他作用模式（如雌激素模式）的潜在影响。我们的研究结果为旨在将环境内分泌干扰和改变的神经发育联系起来的新科学策略铺平了道路。这些改变伴随着微妙的母体甲状腺功能改变而发生。这种中度甲状腺变化与胎儿大脑代谢组指纹之间的功能联系还有待确定，以及由 BPA 引发的其他作用模式（如雌激素模式）的潜在影响。我们的研究结果为旨在将环境内分泌干扰和改变的神经发育联系起来的新科学策略铺平了道路。这些改变伴随着微妙的母体甲状腺功能改变而发生。这种中度甲状腺变化与胎儿大脑代谢组指纹之间的功能联系还有待确定，以及由 BPA 引发的其他作用模式（如雌激素模式）的潜在影响。我们的研究结果为旨在将环境内分泌干扰和改变的神经发育联系起来的新科学策略铺平了道路。