Melanoma is the most fatal type of skin cancer and is notoriously resistant to chemotherapies. The response of melanoma to current treatments is difficult to predict. To combat these challenges, in this study, we utilize a small peptide to increase drug delivery to melanoma cells. A peptide library array was designed and screened using a peptide array-whole cell binding assay, which identified KK-11 as a novel human melanoma-targeting peptide. The peptide and its D-amino acid substituted analogue (VPWxEPAYQrFL or D-aa KK-11) were synthesized via a solid-phase strategy. Further studies using FITC-labeled KK-11 demonstrated dose-dependent uptake in human melanoma cells. D-aa KK-11 significantly increased the stability of the peptide, with 45.3% remaining detectable after 24 h with human serum incubation. Co-treatment of KK-11 with doxorubicin was found to significantly enhance the cytotoxicity of doxorubicin compared to doxorubicin alone, or sequential KK-11 and doxorubicin treatment. In vivo and ex vivo imaging revealed that D-aa KK-11 distributed to xenografted A375 melanoma tumors as early as 5 min and persisted up to 24 h post tail vein injection. When co-administered, D-aa KK-11 significantly enhanced the anti-tumor activity of a novel nNOS inhibitor (MAC-3-190) in an A375 human melanoma xenograft mouse model compared to MAC-3-190 treatment alone. No apparent systemic toxicities were observed. Taken together, these results suggest that KK-11 may be a promising human melanoma-targeted delivery vector for anti-melanoma cargo.

中文翻译：

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一种小肽可增加人黑色素瘤细胞的药物输送

黑色素瘤是最致命的皮肤癌类型，众所周知，它对化学疗法有抵抗力。黑色素瘤对当前治疗的反应很难预测。为了应对这些挑战，在这项研究中，我们利用一种小肽来增加向黑色素瘤细胞的药物输送。使用肽阵列-全细胞结合测定法设计和筛选肽库阵列，将 KK-11 鉴定为新型人类黑色素瘤靶向肽。该肽及其 D-氨基酸取代的类似物（VPWxEPAYQrFL 或 D-aa KK-11）是通过固相策略合成的。使用 FITC 标记的 KK-11 的进一步研究证明了在人黑素瘤细胞中的剂量依赖性摄取。D-aa KK-11 显着提高了肽的稳定性，在人血清孵育 24 小时后仍可检测到 45.3%。与单独的多柔比星或连续的 KK-11 和多柔比星治疗相比，发现 KK-11 与多柔比星的共同治疗显着增强了多柔比星的细胞毒性。体内和离体成像显示 D-aa KK-11 早在 5 分钟就分布到异种移植的 A375 黑色素瘤肿瘤，并在尾静脉注射后持续长达 24 小时。与单独使用 MAC-3-190 治疗相比，D-aa KK-11 在 A375 人黑色素瘤异种移植小鼠模型中显着增强了新型 nNOS 抑制剂 (MAC-3-190) 的抗肿瘤活性。没有观察到明显的全身毒性。综上所述，这些结果表明 KK-11 可能是一种很有前途的人类黑色素瘤靶向递送载体，用于抗黑色素瘤货物。或序贯 KK-11 和多柔比星治疗。体内和离体成像显示 D-aa KK-11 早在 5 分钟就分布到异种移植的 A375 黑色素瘤肿瘤，并在尾静脉注射后持续长达 24 小时。与单独使用 MAC-3-190 治疗相比，D-aa KK-11 在 A375 人黑色素瘤异种移植小鼠模型中显着增强了新型 nNOS 抑制剂 (MAC-3-190) 的抗肿瘤活性。没有观察到明显的全身毒性。综上所述，这些结果表明 KK-11 可能是一种很有前途的人类黑色素瘤靶向递送载体，用于抗黑色素瘤货物。或序贯 KK-11 和多柔比星治疗。体内和离体成像显示 D-aa KK-11 早在 5 分钟就分布到异种移植的 A375 黑色素瘤肿瘤，并在尾静脉注射后持续长达 24 小时。与单独使用 MAC-3-190 治疗相比，D-aa KK-11 在 A375 人黑色素瘤异种移植小鼠模型中显着增强了新型 nNOS 抑制剂 (MAC-3-190) 的抗肿瘤活性。没有观察到明显的全身毒性。综上所述，这些结果表明 KK-11 可能是一种很有前途的人类黑色素瘤靶向递送载体，用于抗黑色素瘤货物。与单独使用 MAC-3-190 治疗相比，D-aa KK-11 在 A375 人黑色素瘤异种移植小鼠模型中显着增强了新型 nNOS 抑制剂 (MAC-3-190) 的抗肿瘤活性。没有观察到明显的全身毒性。综上所述，这些结果表明 KK-11 可能是一种很有前途的人类黑色素瘤靶向递送载体，用于抗黑色素瘤货物。与单独使用 MAC-3-190 治疗相比，D-aa KK-11 在 A375 人黑色素瘤异种移植小鼠模型中显着增强了新型 nNOS 抑制剂 (MAC-3-190) 的抗肿瘤活性。没有观察到明显的全身毒性。综上所述，这些结果表明 KK-11 可能是一种很有前途的人类黑色素瘤靶向递送载体，用于抗黑色素瘤货物。