The induction of nausea and emesis is a major barrier to maximizing the weight loss profile of obesity medications, and therefore, identifying mechanisms that improve tolerability could result in added therapeutic benefit. The development of peptide YY (PYY)-based approaches to treat obesity are no exception, as PYY receptor agonism is often accompanied by nausea and vomiting. Here, we sought to determine whether glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor (GIPR) agonism reduces PYY-induced nausea-like behavior in mice. We found that central and peripheral administration of a GIPR agonist reduced conditioned taste avoidance (CTA) without affecting hypophagia mediated by a PYY analog. The receptors for GIP and PYY (Gipr and Npy2r) were found to be expressed by the same neurons in the area postrema (AP), a brainstem nucleus involved in detecting aversive stimuli. Peripheral administration of a GIPR agonist induced neuronal activation (cFos) in the AP. Further, whole-brain cFos analyses indicated that PYY-induced CTA was associated with augmented neuronal activity in the parabrachial nucleus (PBN), a brainstem nucleus that relays aversive/emetic signals to brain regions that control feeding behavior. Importantly, GIPR agonism reduced PYY-mediated neuronal activity in the PBN, providing a potential mechanistic explanation for how GIPR agonist treatment reduces PYY-induced nausea-like behavior. Together, the results of our study indicate a novel mechanism by which GIP-based therapeutics may have benefit in improving the tolerability of weight loss agents.

中文翻译：

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GIPR 激动抑制 PYY 诱导的恶心样行为。

恶心和呕吐的诱发是最大化肥胖药物减肥效果的主要障碍，因此，确定提高耐受性的机制可能会带来额外的治疗益处。基于肽 YY (PYY) 治疗肥胖的方法的开发也不例外，因为 PYY 受体激动通常伴有恶心和呕吐。在这里，我们试图确定葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 受体 (GIPR) 激动是否会降低 PYY 诱导的小鼠恶心样行为。我们发现 GIPR 激动剂的中枢和外周给药减少了条件性味觉回避 (CTA)，而不影响由 PYY 类似物介导的吞咽障碍。发现 GIP 和 PYY（Gipr 和 Npy2r）的受体由后区（AP）中的相同神经元表达，参与检测厌恶刺激的脑干核。GIPR 激动剂的外周给药诱导 AP 中的神经元激活 (cFos)。此外，全脑 cFos 分析表明，PYY 诱导的 CTA 与臂旁核 (PBN) 中的神经元活动增强有关，这是一种将厌恶/催吐信号传递到控制进食行为的大脑区域的脑干核。重要的是，GIPR 激动剂减少了 PYY 介导的 PBN 神经元活动，为 GIPR 激动剂治疗如何减少 PYY 诱导的恶心样行为提供了潜在的机制解释。总之，我们的研究结果表明了一种新的机制，基于 GIP 的疗法可能有助于提高减肥药物的耐受性。GIPR 激动剂的外周给药诱导 AP 中的神经元激活 (cFos)。此外，全脑 cFos 分析表明，PYY 诱导的 CTA 与臂旁核 (PBN) 中的神经元活动增强有关，这是一种将厌恶/催吐信号传递到控制进食行为的大脑区域的脑干核。重要的是，GIPR 激动剂减少了 PYY 介导的 PBN 神经元活动，为 GIPR 激动剂治疗如何减少 PYY 诱导的恶心样行为提供了潜在的机制解释。总之，我们的研究结果表明了一种新的机制，基于 GIP 的疗法可能有助于提高减肥药物的耐受性。GIPR 激动剂的外周给药诱导 AP 中的神经元激活 (cFos)。此外，全脑 cFos 分析表明，PYY 诱导的 CTA 与臂旁核 (PBN) 中的神经元活动增强有关，这是一种将厌恶/催吐信号传递到控制进食行为的大脑区域的脑干核。重要的是，GIPR 激动剂减少了 PYY 介导的 PBN 神经元活动，为 GIPR 激动剂治疗如何减少 PYY 诱导的恶心样行为提供了潜在的机制解释。总之，我们的研究结果表明了一种新的机制，基于 GIP 的疗法可能有助于提高减肥药物的耐受性。全脑 cFos 分析表明，PYY 诱导的 CTA 与臂旁核 (PBN) 中的神经元活动增强有关，这是一种将厌恶/呕吐信号传递到控制进食行为的大脑区域的脑干核。重要的是，GIPR 激动剂减少了 PYY 介导的 PBN 神经元活动，为 GIPR 激动剂治疗如何减少 PYY 诱导的恶心样行为提供了潜在的机制解释。总之，我们的研究结果表明了一种新的机制，基于 GIP 的疗法可能有助于提高减肥药物的耐受性。全脑 cFos 分析表明，PYY 诱导的 CTA 与臂旁核 (PBN) 中的神经元活动增强有关，这是一种将厌恶/呕吐信号传递到控制进食行为的大脑区域的脑干核。重要的是，GIPR 激动剂减少了 PYY 介导的 PBN 神经元活动，为 GIPR 激动剂治疗如何减少 PYY 诱导的恶心样行为提供了潜在的机制解释。总之，我们的研究结果表明了一种新的机制，基于 GIP 的疗法可能有助于提高减肥药物的耐受性。为 GIPR 激动剂治疗如何减少 PYY 诱导的恶心样行为提供了潜在的机制解释。总之，我们的研究结果表明了一种新的机制，基于 GIP 的疗法可能有助于提高减肥药物的耐受性。为 GIPR 激动剂治疗如何减少 PYY 诱导的恶心样行为提供了潜在的机制解释。总之，我们的研究结果表明了一种新的机制，基于 GIP 的疗法可能有助于提高减肥药物的耐受性。