Covalently closed circular DNA (cccDNA) is the transcriptional template of hepatitis B virus (HBV), which interacts with both host and viral proteins to form minichromosome in the nucleus and is resistant to antiviral agents. Identification of host factors involved in cccDNA transcriptional regulation is expected to prove a new venue for HBV therapy. Recent evidence suggests the involvement of long noncoding RNAs (lncRNAs) in mediating the interaction of host factors with various viruses, however, lncRNAs that HBV targets and represses cccDNA transcription have not been fully elucidated. Here, the authors identified LINC01431 as a novel host restriction factor for HBV transcription. Mechanically, LINC01431 competitively bound with type I protein arginine methyltransferase (PRMT1) to block the HBx-mediated PRMT1 ubiquitination and degradation. Consequently, LINC01431 increased the occupancy of PRMT1 on cccDNA, leading to enhanced H4R3me2a modification and reduced acetylation of cccDNA-bound histones, thereby repressing cccDNA transcription. In turn, to facilitate viral replication, HBV transcriptionally repressed LINC01431 expression by HBx-mediated repression of transcription factor Zinc fingers and homeoboxes 2 (ZHX2). Collectively, the study demonstrates LINC01431 as a novel epigenetic regulator of cccDNA minichromosome and highlights a feedback loop of HBx-LINC01431-PRMT1 in HBV replication, which provides potential therapeutic targets for HBV treatment.

中文翻译：

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LINC01431通过稳定PRMT1促进组蛋白H4R3甲基化以阻止HBV共价闭合环状DNA转录

共价闭合环状 DNA (cccDNA) 是乙型肝炎病毒 (HBV) 的转录模板，它与宿主和病毒蛋白相互作用，在细胞核中形成微型染色体，并且对抗病毒药物具有抗性。参与 cccDNA 转录调控的宿主因子的鉴定有望为 HBV 治疗提供新的途径。最近的证据表明，长链非编码 RNA (lncRNA) 参与介导宿主因子与各种病毒的相互作用，然而，HBV 靶向并抑制 cccDNA 转录的 lncRNA 尚未完全阐明。在这里，作者将 LINC01431 鉴定为一种新型的 HBV 转录宿主限制因子。在机械上，LINC01431 与 I 型蛋白精氨酸甲基转移酶 (PRMT1) 竞争性结合，以阻断 HBx 介导的 PRMT1 泛素化和降解。因此，LINC01431 增加了 PRMT1 在 cccDNA 上的占有率，导致 H4R3me2a 修饰增强和 cccDNA 结合组蛋白的乙酰化减少，从而抑制 cccDNA 转录。反过来，为了促进病毒复制，HBV 通过 HBx 介导的转录因子锌指和同源框 2 (ZHX2) 的抑制来转录抑制 LINC01431 的表达。总的来说，该研究证明 LINC01431 是 cccDNA 微型染色体的一种新型表观遗传调节因子，并突出了 HBx-LINC01431-PRMT1 在 HBV 复制中的反馈回路，为 HBV 治疗提供了潜在的治疗靶点。为了促进病毒复制，HBV 通过 HBx 介导的转录因子锌指和同源框 2 (ZHX2) 的抑制来转录抑制 LINC01431 的表达。总的来说，该研究证明 LINC01431 是 cccDNA 微型染色体的一种新型表观遗传调节因子，并突出了 HBx-LINC01431-PRMT1 在 HBV 复制中的反馈回路，为 HBV 治疗提供了潜在的治疗靶点。为了促进病毒复制，HBV 通过 HBx 介导的转录因子锌指和同源框 2 (ZHX2) 的抑制来转录抑制 LINC01431 的表达。总的来说，该研究证明 LINC01431 是 cccDNA 微型染色体的一种新型表观遗传调节因子，并突出了 HBx-LINC01431-PRMT1 在 HBV 复制中的反馈回路，为 HBV 治疗提供了潜在的治疗靶点。