The circadian clock participates in maintaining homeostasis in peripheral tissues, including intervertebral discs (IVDs). Abnormal mechanical loading is a known risk factor for intervertebral disc degeneration (IDD). Based on the rhythmic daily loading pattern of rest and activity, we hypothesized that abnormal mechanical loading could dampen the IVD clock, contributing to IDD. Here, we investigated the effects of abnormal loading on the IVD clock and aimed to inhibit compression-induced IDD by targeting the core clock molecule brain and muscle Arnt-like protein-1 (BMAL1). In this study, we showed that BMAL1 KO mice exhibit radiographic features similar to those of human IDD and that BMAL1 expression was negatively correlated with IDD severity by systematic analysis based on 149 human IVD samples. The intrinsic circadian clock in the IVD was dampened by excessive loading, and BMAL1 overexpression by lentivirus attenuated compression-induced IDD. Inhibition of the RhoA/ROCK pathway by Y-27632 or melatonin attenuated the compression-induced decrease in BMAL1 expression. Finally, the two drugs partially restored BMAL1 expression and alleviated IDD in a diurnal compression model. Our results first show that excessive loading dampens the circadian clock of nucleus pulposus tissues via the RhoA/ROCK pathway, the inhibition of which potentially protects against compression-induced IDD by preserving BMAL1 expression. These findings underline the importance of the circadian clock for IVD homeostasis and provide a potentially effective therapeutic strategy for IDD.

生物钟参与维持外周组织的体内平衡，包括椎间盘 (IVD)。异常机械负荷是椎间盘退变 (IDD) 的已知风险因素。基于休息和活动的有节奏的日常负荷模式，我们假设异常的机械负荷可能会抑制 IVD 时钟，从而导致 IDD。在这里，我们研究了异常负荷对 IVD 时钟的影响，旨在通过靶向核心时钟分子大脑和肌肉 Arnt 样蛋白-1 (BMAL1) 来抑制压缩诱导的 IDD。在这项研究中，我们通过基于 149 个人类体外诊断样本的系统分析表明，BMAL1 KO 小鼠表现出与人类 IDD 相似的放射学特征，并且 BMAL1 表达与 IDD 严重程度呈负相关。IVD 中的内在生物钟因过度负荷而受到抑制，而慢病毒引起的 BMAL1 过表达减弱了压缩诱导的 IDD。Y-27632 或褪黑激素对 RhoA/ROCK 通路的抑制减弱了压缩诱导的 BMAL1 表达下降。最后，这两种药物在昼夜压缩模型中部分恢复了 BMAL1 的表达并减轻了 IDD。我们的研究结果首先表明，过度负荷会通过 RhoA/ROCK 通路抑制髓核组织的生物钟，通过保留 BMAL1 表达，抑制该通路可能防止压缩诱导的 IDD。这些发现强调了生物钟对 IVD 稳态的重要性，并为 IDD 提供了一种潜在有效的治疗策略。慢病毒和 BMAL1 过表达减弱了压缩诱导的 IDD。Y-27632 或褪黑激素对 RhoA/ROCK 通路的抑制减弱了压缩诱导的 BMAL1 表达下降。最后，这两种药物在昼夜压缩模型中部分恢复了 BMAL1 的表达并减轻了 IDD。我们的研究结果首先表明，过度负荷会通过 RhoA/ROCK 通路抑制髓核组织的生物钟，通过保留 BMAL1 表达，抑制该通路可能防止压缩诱导的 IDD。这些发现强调了生物钟对 IVD 稳态的重要性，并为 IDD 提供了一种潜在有效的治疗策略。慢病毒和 BMAL1 过表达减弱了压缩诱导的 IDD。Y-27632 或褪黑激素对 RhoA/ROCK 通路的抑制减弱了压缩诱导的 BMAL1 表达下降。最后，这两种药物在昼夜压缩模型中部分恢复了 BMAL1 的表达并减轻了 IDD。我们的研究结果首先表明，过度负荷会通过 RhoA/ROCK 通路抑制髓核组织的生物钟，通过保留 BMAL1 表达，抑制该通路可能防止压缩诱导的 IDD。这些发现强调了生物钟对 IVD 稳态的重要性，并为 IDD 提供了一种潜在有效的治疗策略。这两种药物在昼夜压缩模型中部分恢复了 BMAL1 的表达并减轻了 IDD。我们的研究结果首先表明，过度负荷会通过 RhoA/ROCK 通路抑制髓核组织的生物钟，通过保留 BMAL1 表达，抑制该通路可能防止压缩诱导的 IDD。这些发现强调了生物钟对 IVD 稳态的重要性，并为 IDD 提供了一种潜在有效的治疗策略。这两种药物在昼夜压缩模型中部分恢复了 BMAL1 的表达并减轻了 IDD。我们的研究结果首先表明，过度负荷会通过 RhoA/ROCK 通路抑制髓核组织的生物钟，通过保留 BMAL1 表达，抑制该通路可能防止压缩诱导的 IDD。这些发现强调了生物钟对 IVD 稳态的重要性，并为 IDD 提供了一种潜在有效的治疗策略。