Given an objective function that predicts key properties of a molecule, goal-directed de novo molecular design is a useful tool to identify molecules that maximize or minimize said objective function. Nonetheless, a common drawback of these methods is that they tend to design synthetically unfeasible molecules. In this paper we describe a Lamarckian evolutionary algorithm for de novo drug design (LEADD). LEADD attempts to strike a balance between optimization power, synthetic accessibility of designed molecules and computational efficiency. To increase the likelihood of designing synthetically accessible molecules, LEADD represents molecules as graphs of molecular fragments, and limits the bonds that can be formed between them through knowledge-based pairwise atom type compatibility rules. A reference library of drug-like molecules is used to extract fragments, fragment preferences and compatibility rules. A novel set of genetic operators that enforce these rules in a computationally efficient manner is presented. To sample chemical space more efficiently we also explore a Lamarckian evolutionary mechanism that adapts the reproductive behavior of molecules. LEADD has been compared to both standard virtual screening and a comparable evolutionary algorithm using a standardized benchmark suite and was shown to be able to identify fitter molecules more efficiently. Moreover, the designed molecules are predicted to be easier to synthesize than those designed by other evolutionary algorithms.

中文翻译：

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LEADD：用于从头药物设计的拉马克进化算法

给定一个预测分子关键特性的目标函数，目标导向的从头分子设计是识别最大化或最小化所述目标函数的分子的有用工具。尽管如此，这些方法的一个共同缺点是它们倾向于设计合成不可行的分子。在本文中，我们描述了一种用于从头药物设计 (LEADD) 的拉马克进化算法。LEADD 试图在优化能力、设计分子的合成可访问性和计算效率之间取得平衡。为了增加设计合成可访问分子的可能性，LEADD 将分子表示为分子片段的图形，并通过基于知识的成对原子类型兼容性规则限制它们之间可以形成的键。药物样分子参考库用于提取片段、片段偏好和兼容性规则。提出了一组新颖的遗传算子，它们以计算有效的方式执行这些规则。为了更有效地对化学空间进行采样，我们还探索了一种适应分子繁殖行为的拉马克进化机制。LEADD 已与标准虚拟筛选和使用标准化基准套件的可比进化算法进行了比较，并显示能够更有效地识别更合适的分子。此外，预计设计的分子比其他进化算法设计的分子更容易合成。提出了一组新颖的遗传算子，它们以计算有效的方式执行这些规则。为了更有效地对化学空间进行采样，我们还探索了一种适应分子繁殖行为的拉马克进化机制。LEADD 已与标准虚拟筛选和使用标准化基准套件的可比进化算法进行了比较，并显示能够更有效地识别更合适的分子。此外，预计设计的分子比其他进化算法设计的分子更容易合成。提出了一组新颖的遗传算子，它们以计算有效的方式执行这些规则。为了更有效地对化学空间进行采样，我们还探索了一种适应分子繁殖行为的拉马克进化机制。LEADD 已与标准虚拟筛选和使用标准化基准套件的可比进化算法进行了比较，并显示能够更有效地识别更合适的分子。此外，预计设计的分子比其他进化算法设计的分子更容易合成。LEADD 已与标准虚拟筛选和使用标准化基准套件的可比进化算法进行了比较，并显示能够更有效地识别更合适的分子。此外，预计设计的分子比其他进化算法设计的分子更容易合成。LEADD 已与标准虚拟筛选和使用标准化基准套件的可比进化算法进行了比较，并显示能够更有效地识别更合适的分子。此外，预计设计的分子比其他进化算法设计的分子更容易合成。