Treatment with Menin inhibitor (MI) disrupts the interaction between Menin and MLL1 or MLL1-fusion protein (FP), inhibits HOXA9/MEIS1, induces differentiation and loss of survival of AML harboring MLL1 re-arrangement (r) and FP, or expressing mutant (mt)-NPM1. Following MI treatment, although clinical responses are common, the majority of patients with AML with MLL1-r or mt-NPM1 succumb to their disease. Pre-clinical studies presented here demonstrate that genetic knockout or degradation of Menin or treatment with the MI SNDX-50469 reduces MLL1/MLL1-FP targets, associated with MI-induced differentiation and loss of viability. MI treatment also attenuates BCL2 and CDK6 levels. Co-treatment with SNDX-50469 and BCL2 inhibitor (venetoclax), or CDK6 inhibitor (abemaciclib) induces synergistic lethality in cell lines and patient-derived AML cells harboring MLL1-r or mtNPM1. Combined therapy with SNDX-5613 and venetoclax exerts superior in vivo efficacy in a cell line or PD AML cell xenografts harboring MLL1-r or mt-NPM1. Synergy with the MI-based combinations is preserved against MLL1-r AML cells expressing FLT3 mutation, also CRISPR-edited to introduce mtTP53. These findings highlight the promise of clinically testing these MI-based combinations against AML harboring MLL1-r or mtNPM1.

用 Menin 抑制剂 (MI) 治疗会破坏 Menin 与 MLL1 或 MLL1 融合蛋白 (FP) 之间的相互作用，抑制 HOXA9/MEIS1，诱导含有 MLL1 重排 (r) 和 FP 或表达突变体的 AML 的分化和存活丧失(mt)-NPM1。在 MI 治疗后，尽管临床反应很常见，但大多数具有 MLL1-r 或 mt-NPM1 的 AML 患者死于他们的疾病。这里介绍的临床前研究表明，Menin 的基因敲除或降解或用 MI SNDX-50469 治疗会降低 MLL1/MLL1-FP 靶标，这与 MI 诱导的分化和活力丧失有关。MI 治疗还可降低 BCL2 和 CDK6 水平。与 SNDX-50469 和 BCL2 抑制剂（venetoclax）共同治疗，或 CDK6 抑制剂 (abemaciclib) 在细胞系和携带 MLL1-r 或 mtNPM1 的患者衍生的 AML 细胞中诱导协同杀伤力。SNDX-5613 和 venetoclax 的联合治疗在含有 MLL1-r 或 mt-NPM1 的细胞系或 PD AML 细胞异种移植物中发挥了卓越的体内功效。与基于 MI 的组合的协同作用被保留以对抗表达 FLT3 突变的 MLL1-r AML 细胞，也经过 CRISPR 编辑以引入 mtTP53。这些发现强调了临床测试这些基于 MI 的组合对抗含有 MLL1-r 或 mtNPM1 的 AML 的前景。还经过 CRISPR 编辑以引入 mtTP53。这些发现强调了临床测试这些基于 MI 的组合对抗含有 MLL1-r 或 mtNPM1 的 AML 的前景。还经过 CRISPR 编辑以引入 mtTP53。这些发现强调了临床测试这些基于 MI 的组合对抗含有 MLL1-r 或 mtNPM1 的 AML 的前景。