The newly identified 13-series (T-series) resolvins (RvTs) regulate phagocyte functions and accelerate resolution of infectious inflammation. Because severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 elicits uncontrolled inflammation involving neutrophil extracellular traps (NETs), we tested whether stereochemically defined RvTs regulate NET formation. Using microfluidic devices capturing NETs in phorbol 12-myristate 13-acetate-stimulated human whole blood, the RvTs (RvT1-RvT4; 2.5 nM each) potently reduced NETs. With interleukin-1β-stimulated human neutrophils, each RvT dose and time dependently decreased NETosis, conveying ∼50% potencies at 10 nM, compared with a known NETosis inhibitor (10 μM). In a murine Staphylococcus aureus infection, RvTs (50 ng each) limited neutrophil infiltration, bacterial titers, and NETs. In addition, each RvT enhanced NET uptake by human macrophages; RvT2 was the most potent of the four RvTs, giving a >50% increase in NET-phagocytosis. As part of the intracellular signaling mechanism, RvT2 increased cyclic adenosine monophosphate and phospho-AMP-activated protein kinase (AMPK) within human macrophages, and RvT2-stimulated NET uptake was abolished by protein kinase A and AMPK inhibition. RvT2 also stimulated NET clearance by mouse macrophages in vivo. Together, these results provide evidence for novel pro-resolving functions of RvTs, namely reducing NETosis and enhancing macrophage NET clearance via a cyclic adenosine monophosphate-protein kinase A-AMPK axis. Thus, RvTs open opportunities for regulating NET-mediated collateral tissue damage during infection as well as monitoring NETs.

中文翻译：

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Resolvin T 系列减少中性粒细胞胞外陷阱。

新发现的 13 系列（T 系列）消退素 (RvTs) 调节吞噬细胞功能并加速感染性炎症的消退。由于严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 会引起涉及中性粒细胞胞外陷阱 (NET) 的不受控制的炎症，我们测试了立体化学定义的 RvT 是否调节 NET 的形成。使用微流体设备捕获佛波醇 12-肉豆蔻酸酯 13-乙酸酯刺激的人类全血中的 NET，RvT（RvT1-RvT4；每个 2.5 nM）有效地减少了 NET。与已知的 NETosis 抑制剂 (10 μM) 相比，使用白细胞介素 1β 刺激的人嗜中性粒细胞，每个 RvT 剂量和时间依赖性地降低 NETosis，在 10 nM 时传递～50% 的效力。在小鼠金黄色葡萄球菌感染中，RvT（每种 50 ng）限制了中性粒细胞浸润、细菌滴度和 NET。此外，每个 RvT 都增强了人类巨噬细胞对 NET 的摄取；RvT2 是四种 RvT 中最有效的，使 NET 吞噬作用增加了 50% 以上。作为细胞内信号机制的一部分，RvT2 增加了人巨噬细胞内的环磷酸腺苷和磷酸 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK)，并且 RvT2 刺激的 NET 摄取被蛋白激酶 A 和 AMPK 抑制所废除。RvT2 还刺激体内小鼠巨噬细胞清除 NET。总之，这些结果为 RvT 的新促分解功能提供了证据，即通过环磷酸腺苷-蛋白激酶 A-AMPK 轴减少 NETosis 和增强巨噬细胞 NET 清除。因此，RvTs 为在感染期间调节 NET 介导的附带组织损伤以及监测 NETs 提供了机会。RvT2 是四种 RvT 中最有效的，使 NET 吞噬作用增加了 50% 以上。作为细胞内信号机制的一部分，RvT2 增加了人巨噬细胞内的环磷酸腺苷和磷酸 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK)，并且 RvT2 刺激的 NET 摄取被蛋白激酶 A 和 AMPK 抑制所废除。RvT2 还刺激体内小鼠巨噬细胞清除 NET。总之，这些结果为 RvT 的新促分解功能提供了证据，即通过环磷酸腺苷-蛋白激酶 A-AMPK 轴减少 NETosis 和增强巨噬细胞 NET 清除。因此，RvTs 为在感染期间调节 NET 介导的附带组织损伤以及监测 NETs 提供了机会。RvT2 是四种 RvT 中最有效的，使 NET 吞噬作用增加了 50% 以上。作为细胞内信号机制的一部分，RvT2 增加了人巨噬细胞内的环磷酸腺苷和磷酸 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK)，并且 RvT2 刺激的 NET 摄取被蛋白激酶 A 和 AMPK 抑制所废除。RvT2 还刺激体内小鼠巨噬细胞清除 NET。总之，这些结果为 RvT 的新促分解功能提供了证据，即通过环磷酸腺苷-蛋白激酶 A-AMPK 轴减少 NETosis 和增强巨噬细胞 NET 清除。因此，RvTs 为在感染期间调节 NET 介导的附带组织损伤以及监测 NETs 提供了机会。作为细胞内信号机制的一部分，RvT2 增加了人巨噬细胞内的环磷酸腺苷和磷酸 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK)，并且 RvT2 刺激的 NET 摄取被蛋白激酶 A 和 AMPK 抑制所废除。RvT2 还刺激体内小鼠巨噬细胞清除 NET。总之，这些结果为 RvT 的新促分解功能提供了证据，即通过环磷酸腺苷-蛋白激酶 A-AMPK 轴减少 NETosis 和增强巨噬细胞 NET 清除。因此，RvTs 为在感染期间调节 NET 介导的附带组织损伤以及监测 NETs 提供了机会。作为细胞内信号机制的一部分，RvT2 增加了人巨噬细胞内的环磷酸腺苷和磷酸 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK)，并且 RvT2 刺激的 NET 摄取被蛋白激酶 A 和 AMPK 抑制所废除。RvT2 还刺激体内小鼠巨噬细胞清除 NET。总之，这些结果为 RvT 的新促分解功能提供了证据，即通过环磷酸腺苷-蛋白激酶 A-AMPK 轴减少 NETosis 和增强巨噬细胞 NET 清除。因此，RvTs 为在感染期间调节 NET 介导的附带组织损伤以及监测 NETs 提供了机会。蛋白激酶 A 和 AMPK 抑制消除了 RvT2 刺激的 NET 摄取。RvT2 还刺激体内小鼠巨噬细胞清除 NET。总之，这些结果为 RvT 的新促分解功能提供了证据，即通过环磷酸腺苷-蛋白激酶 A-AMPK 轴减少 NETosis 和增强巨噬细胞 NET 清除。因此，RvTs 为在感染期间调节 NET 介导的附带组织损伤以及监测 NETs 提供了机会。蛋白激酶 A 和 AMPK 抑制消除了 RvT2 刺激的 NET 摄取。RvT2 还刺激体内小鼠巨噬细胞清除 NET。总之，这些结果为 RvT 的新促分解功能提供了证据，即通过环磷酸腺苷-蛋白激酶 A-AMPK 轴减少 NETosis 和增强巨噬细胞 NET 清除。因此，RvTs 为在感染期间调节 NET 介导的附带组织损伤以及监测 NETs 提供了机会。