Vascular calcification (VC) is regarded as an important pathological change lacking effective treatment and associated with high mortality. Sirtuin 6 (SIRT6) is a member of the Sirtuin family, a class III histone deacetylase and a key epigenetic regulator. SIRT6 has a protective role in patients with chronic kidney disease (CKD). However, the exact role and molecular mechanism of SIRT6 in VC in patients with CKD remain unclear. Here, we demonstrated that SIRT6 was markedly downregulated in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and in the radial artery tissue of patients with CKD with VC. SIRT6-transgenic (SIRT6-Tg) mice showed alleviated VC, while vascular smooth muscle cell–specific (VSMC-specific) SIRT6 knocked-down mice showed severe VC in CKD. SIRT6 suppressed the osteogenic transdifferentiation of VSMCs via regulation of runt-related transcription factor 2 (Runx2). Coimmunoprecipitation (co-IP) and immunoprecipitation (IP) assays confirmed that SIRT6 bound to Runx2. Moreover, Runx2 was deacetylated by SIRT6 and further promoted nuclear export via exportin 1 (XPO1), which in turn caused degradation of Runx2 through the ubiquitin-proteasome system. These results demonstrated that SIRT6 prevented VC by suppressing the osteogenic transdifferentiation of VSMCs, and as such targeting SIRT6 may be an appealing therapeutic target for VC in CKD.

中文翻译：

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SIRT6 通过 Runx2 在慢性肾病中保护血管平滑肌细胞免于成骨转分化

血管钙化（VC）被认为是一种重要的病理变化，缺乏有效的治疗方法，并且与高死亡率相关。Sirtuin 6 (SIRT6) 是 Sirtuin 家族的成员，是一种 III 类组蛋白脱乙酰酶和关键的表观遗传调节剂。SIRT6 对慢性肾病 (CKD) 患者具有保护作用。然而，SIRT6 在 CKD 患者 VC 中的确切作用和分子机制仍不清楚。在这里，我们证明 SIRT6 在外周血单个核细胞 (PBMC) 和伴有 VC 的 CKD 患者的桡动脉组织中显着下调。SIRT6 转基因 (SIRT6-Tg) 小鼠表现出 VC 减轻，而血管平滑肌细胞特异性 (VSMC 特异性) SIRT6 敲低小鼠在 CKD 中表现出严重的 VC。SIRT6 通过调节 runt 相关转录因子 2 (Runx2) 抑制 VSMC 的成骨转分化。免疫共沉淀 (co-IP) 和免疫沉淀 (IP) 测定证实 SIRT6 与 Runx2 结合。此外，Runx2 被 SIRT6 去乙酰化，并进一步通过输出蛋白 1 (XPO1) 促进核输出，进而导致 Runx2 通过泛素-蛋白酶体系统降解。这些结果表明，SIRT6 通过抑制 VSMC 的成骨转分化来预防 VC，因此靶向 SIRT6 可能是 CKD 中 VC 的一个有吸引力的治疗靶点。这反过来又通过泛素-蛋白酶体系统导致 Runx2 降解。这些结果表明，SIRT6 通过抑制 VSMC 的成骨转分化来预防 VC，因此靶向 SIRT6 可能是 CKD 中 VC 的一个有吸引力的治疗靶点。这反过来又通过泛素-蛋白酶体系统导致 Runx2 降解。这些结果表明，SIRT6 通过抑制 VSMC 的成骨转分化来预防 VC，因此靶向 SIRT6 可能是 CKD 中 VC 的一个有吸引力的治疗靶点。