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Concordance of X-ray and AlphaFold2 Models of SARS-CoV-2 Main Protease with Residual Dipolar Couplings Measured in Solution
Journal of the American Chemical Society ( IF 15.0 ) Pub Date : 2021-11-10 , DOI: 10.1021/jacs.1c10588 Angus J Robertson 1 , Joseph M Courtney 1 , Yang Shen 1 , Jinfa Ying 1 , Ad Bax 1
Journal of the American Chemical Society ( IF 15.0 ) Pub Date : 2021-11-10 , DOI: 10.1021/jacs.1c10588 Angus J Robertson 1 , Joseph M Courtney 1 , Yang Shen 1 , Jinfa Ying 1 , Ad Bax 1
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The 68-kDa homodimeric 3C-like protease of SARS-CoV-2, Mpro (3CLpro/Nsp5), is a promising antiviral drug target. We evaluate the concordance of models generated by the newly introduced AlphaFold2 structure prediction program with residual dipolar couplings (RDCs) measured in solution for 15N–1HN and 13C′–1HN atom pairs. The latter were measured using a new, highly precise TROSY-AntiTROSY Encoded RDC (TATER) experiment. Three sets of AlphaFold2 models were evaluated: (1) MproAF, generated using the standard AlphaFold2 input structural database; (2) MproAFD, where the AlphaFold2 implementation was modified to exclude all candidate template X-ray structures deposited after Jan 1, 2020; and (3) MproAFS, which excluded all structures homologous to coronaviral Mpro. Close agreement between all three sets of AlphaFold models and experimental RDC data is found for most of the protein. For residues in well-defined secondary structure, the agreement decreases somewhat upon Amber relaxation. For these regions, MproAF agreement exceeds that of most high-resolution X-ray structures. Residues from domain 2 that comprise elements of both the active site and the homo-dimerization interface fit less well across all structures. These results indicate novel opportunities for combining experimentation with molecular dynamics simulations, where solution RDCs provide highly precise input for QM/MM simulations of substrate binding/reaction trajectories.
中文翻译:
SARS-CoV-2 主蛋白酶的 X 射线和 AlphaFold2 模型与溶液中测量的残留偶极耦合的一致性
SARS-CoV-2 的 68-kDa 同源二聚体 3C 样蛋白酶 M pro (3CLpro/Nsp5) 是一个很有前景的抗病毒药物靶点。我们评估了由新引入的 AlphaFold2 结构预测程序生成的模型的一致性,其中残余偶极耦合 (RDC) 在溶液中测量的15 N– 1 H N和13 C'– 1 H N原子对。后者是使用新的高精度 TROSY-AntiTROSY 编码 RDC (TATER) 实验测量的。评估了三组 AlphaFold2 模型:(1)M pro AF,使用标准 AlphaFold2 输入结构数据库生成;(2) M pro AFD,其中对 AlphaFold2 实施进行了修改,以排除 2020 年 1 月 1 日之后沉积的所有候选模板 X 射线结构;(3) M pro AFS,它排除了所有与冠状病毒 M pro同源的结构。对于大多数蛋白质,发现所有三组 AlphaFold 模型和实验 RDC 数据之间的密切一致性。对于定义明确的二级结构中的残基,一致性在琥珀松弛时有所降低。对于这些地区,M pro AF一致性超过了大多数高分辨率 X 射线结构的一致性。域 2 中包含活性位点和同二聚化界面元素的残基不太适合所有结构。这些结果表明将实验与分子动力学模拟相结合的新机会,其中溶液 RDC 为底物结合/反应轨迹的 QM/MM 模拟提供高精度输入。
更新日期:2021-11-24
中文翻译:
SARS-CoV-2 主蛋白酶的 X 射线和 AlphaFold2 模型与溶液中测量的残留偶极耦合的一致性
SARS-CoV-2 的 68-kDa 同源二聚体 3C 样蛋白酶 M pro (3CLpro/Nsp5) 是一个很有前景的抗病毒药物靶点。我们评估了由新引入的 AlphaFold2 结构预测程序生成的模型的一致性,其中残余偶极耦合 (RDC) 在溶液中测量的15 N– 1 H N和13 C'– 1 H N原子对。后者是使用新的高精度 TROSY-AntiTROSY 编码 RDC (TATER) 实验测量的。评估了三组 AlphaFold2 模型:(1)M pro AF,使用标准 AlphaFold2 输入结构数据库生成;(2) M pro AFD,其中对 AlphaFold2 实施进行了修改,以排除 2020 年 1 月 1 日之后沉积的所有候选模板 X 射线结构;(3) M pro AFS,它排除了所有与冠状病毒 M pro同源的结构。对于大多数蛋白质,发现所有三组 AlphaFold 模型和实验 RDC 数据之间的密切一致性。对于定义明确的二级结构中的残基,一致性在琥珀松弛时有所降低。对于这些地区,M pro AF一致性超过了大多数高分辨率 X 射线结构的一致性。域 2 中包含活性位点和同二聚化界面元素的残基不太适合所有结构。这些结果表明将实验与分子动力学模拟相结合的新机会,其中溶液 RDC 为底物结合/反应轨迹的 QM/MM 模拟提供高精度输入。