It is hypothesized that L-arginine (ARG) can improve etoposide (VP-16) water solubility while preserving its anticancer activity. Factorial design is used to identify conditions for optimum drug aqueous solubility after freeze-drying. The physicochemical properties of the optimized formulation is further analyzed by X-ray powder diffraction, scanning electron microscopy, proton nuclear magnetic resonance, and fourier transform infrared spectroscopy. Drug stability in formulation is analyzed using mass spectrometry based fragmentation analysis. Liquid chromatography tandem mass spectrometry and cell viability assay on Michigan Cancer Foundation-7 (MCF-7) cell line are performed to assess the drug cellular uptake and the anticancer activity, respectively. At the VP-16: ARG ratio of 4:10 (w/w), the drug apparent solubility increased significantly (∼65-folds) with a 3.5-fold improvement in the drug dissolution rate. The interaction between VP-16 and ARG transforms the drug from crystalline to amorphous solid state. VP-16-ARG complex in lower native drug concentration range (50–300 μM) has lower anticancer activity compared with native VP-16, due to reduced intracellular transport of the more hydrophilic complex as indicated by the cell viability assay and confirmed by cell uptake study. However, at higher drug concentrations (500 μM) the complex's higher anticancer activity is ascribed to the synergistic effect between ARG and VP-16. These data suggest that an optimal ARG concentration can have positive effects with potential benefits for chemotherapy.

中文翻译：

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L-精氨酸增强依托泊苷的水溶性和抗癌活性

据推测，L-精氨酸 (ARG) 可以提高依托泊苷 (VP-16) 的水溶性，同时保持其抗癌活性。因子设计用于确定冷冻干燥后药物最佳水溶性的条件。通过X射线粉末衍射、扫描电子显微镜、质子核磁共振和傅里叶变换红外光谱进一步分析了优化配方的理化性质。使用基于质谱的碎片分析来分析制剂中的药物稳定性。对密歇根癌症基金会-7 (MCF-7) 细胞系进行液相色谱串联质谱和细胞活力测定，分别评估药物细胞摄取和抗癌活性。在 VP-16：ARG 比率为 4:10（w/w）时，药物表观溶解度显着增加（~65 倍），药物溶出度提高了 3.5 倍。VP-16 和 ARG 之间的相互作用将药物从结晶态转变为无定形固态。与天然 VP-16 相比，较低天然药物浓度范围 (50–300 μM) 的 VP-16-ARG 复合物具有较低的抗癌活性，这是由于细胞活力测定表明，细胞内更亲水的复合物的转运减少，并由细胞证实吸收研究。然而，在较高的药物浓度 (500 μM) 下，复合物的较高抗癌活性归因于 ARG 和 VP-16 之间的协同作用。这些数据表明，最佳的 ARG 浓度可以产生积极的影响，并对化疗产生潜在的益处。VP-16 和 ARG 之间的相互作用将药物从结晶态转变为无定形固态。与天然 VP-16 相比，较低天然药物浓度范围 (50–300 μM) 的 VP-16-ARG 复合物具有较低的抗癌活性，这是由于细胞活力测定表明，细胞内更亲水的复合物的转运减少，并由细胞证实吸收研究。然而，在较高的药物浓度 (500 μM) 下，复合物的较高抗癌活性归因于 ARG 和 VP-16 之间的协同作用。这些数据表明，最佳的 ARG 浓度可以产生积极的影响，并对化疗产生潜在的益处。VP-16 和 ARG 之间的相互作用将药物从结晶态转变为无定形固态。与天然 VP-16 相比，较低天然药物浓度范围 (50–300 μM) 的 VP-16-ARG 复合物具有较低的抗癌活性，这是由于细胞活力测定表明，细胞内更亲水的复合物的转运减少，并由细胞证实吸收研究。然而，在较高的药物浓度 (500 μM) 下，复合物的较高抗癌活性归因于 ARG 和 VP-16 之间的协同作用。这些数据表明，最佳的 ARG 浓度可以产生积极的影响，并对化疗产生潜在的益处。与天然 VP-16 相比，较低天然药物浓度范围 (50–300 μM) 的 VP-16-ARG 复合物具有较低的抗癌活性，这是由于细胞活力测定表明，细胞内更亲水的复合物的转运减少，并由细胞证实吸收研究。然而，在较高的药物浓度 (500 μM) 下，复合物的较高抗癌活性归因于 ARG 和 VP-16 之间的协同作用。这些数据表明，最佳的 ARG 浓度可以产生积极的影响，并对化疗产生潜在的益处。与天然 VP-16 相比，较低天然药物浓度范围 (50–300 μM) 的 VP-16-ARG 复合物具有较低的抗癌活性，这是由于细胞活力测定表明，细胞内更亲水的复合物的转运减少，并由细胞证实吸收研究。然而，在较高的药物浓度 (500 μM) 下，复合物的较高抗癌活性归因于 ARG 和 VP-16 之间的协同作用。这些数据表明，最佳的 ARG 浓度可以产生积极的影响，并对化疗产生潜在的益处。