Glioma represents a fast proliferating and highly invasive brain tumor which is resistant to current therapies and invariably recurs. Despite some advancements in anti-glioma therapies, patients’ prognosis remains poor. Toll-like receptors (TLRs) act as the first line of defense in the immune system being the detectors of those associated with bacteria, viruses, and danger signals. In the glioma microenvironment, TLRs are expressed on both immune and tumor cells, playing dual roles eliciting antitumoral (innate and adaptive immunity) and protumoral (cell proliferation, migration, invasion, and glioma stem cell maintenance) responses. Up to date, several TLR-targeting therapies have been developed aiming at glioma bulk and stem cells, infiltrating immune cells, the immune checkpoint axis, among others. While some TLR agonists exhibited survival benefit in clinical trials, it attracts more attention when they are involved in combinatorial treatment with radiation, chemotherapy, immune vaccination, and immune checkpoint inhibition in glioma treatment. TLR agonists can be used as immune modulators to enhance the efficacy of other treatment, to avoid dose accumulation, and what brings more interests is that they can potentiate immune checkpoint delayed resistance to PD-1/PD-L1 blockade by upregulating PD-1/PD-L1 overexpression, thus unleash powerful antitumor responses when combined with immune checkpoint inhibitors. Herein, we focus on recent developments and clinical trials exploring TLR-based treatment to provide a picture of the relationship between TLR and glioma and their implications for immunotherapy.

中文翻译：

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Toll 样受体和 Toll 样受体靶向免疫治疗胶质瘤

神经胶质瘤代表了一种快速增殖和高度侵袭性的脑肿瘤，它对当前的治疗方法有抵抗力并且总是会复发。尽管抗神经胶质瘤治疗取得了一些进展，但患者的预后仍然很差。Toll 样受体 (TLR) 作为免疫系统的第一道防线，是与细菌、病毒和危险信号相关的检测器。在胶质瘤微环境中，TLRs 在免疫细胞和肿瘤细胞上均有表达，具有引发抗肿瘤（先天免疫和适应性免疫）和促肿瘤（细胞增殖、迁移、侵袭和胶质瘤干细胞维持）反应的双重作用。迄今为止，已经开发了几种针对胶质瘤和干细胞、浸润免疫细胞、免疫检查点轴等的 TLR 靶向疗法。虽然一些 TLR 激动剂在临床试验中表现出生存获益，但当它们与放射、化学疗法、免疫接种和免疫检查点抑制联合治疗胶质瘤治疗时，它引起了更多的关注。TLR 激动剂可以作为免疫调节剂来增强其他治疗的疗效，避免剂量积累，更令人感兴趣的是它们可以通过上调 PD-1/增强免疫检查点对 PD-1/PD-L1 阻断的延迟抵抗PD-L1 过度表达，从而在与免疫检查点抑制剂结合时释放强大的抗肿瘤反应。在此，我们专注于探索基于 TLR 的治疗的最新进展和临床试验，以提供 TLR 与神经胶质瘤之间的关系及其对免疫治疗的影响的图片。在胶质瘤治疗中参与放疗、化疗、免疫接种、免疫检查点抑制等联合治疗时更受关注。TLR 激动剂可以作为免疫调节剂来增强其他治疗的疗效，避免剂量积累，更令人感兴趣的是它们可以通过上调 PD-1/增强免疫检查点对 PD-1/PD-L1 阻断的延迟抵抗PD-L1 过度表达，从而在与免疫检查点抑制剂结合时释放强大的抗肿瘤反应。在此，我们专注于探索基于 TLR 的治疗的最新进展和临床试验，以提供 TLR 与神经胶质瘤之间的关系及其对免疫治疗的影响的图片。在胶质瘤治疗中参与放疗、化疗、免疫接种、免疫检查点抑制等联合治疗时更受关注。TLR 激动剂可以作为免疫调节剂来增强其他治疗的疗效，避免剂量积累，更令人感兴趣的是它们可以通过上调 PD-1/增强免疫检查点对 PD-1/PD-L1 阻断的延迟抵抗PD-L1 过度表达，从而在与免疫检查点抑制剂结合时释放强大的抗肿瘤反应。在此，我们专注于探索基于 TLR 的治疗的最新进展和临床试验，以提供 TLR 与神经胶质瘤之间的关系及其对免疫治疗的影响的图片。胶质瘤治疗中的免疫检查点抑制。TLR 激动剂可以作为免疫调节剂来增强其他治疗的疗效，避免剂量积累，更令人感兴趣的是它们可以通过上调 PD-1/增强免疫检查点对 PD-1/PD-L1 阻断的延迟抵抗PD-L1 过度表达，从而在与免疫检查点抑制剂结合时释放强大的抗肿瘤反应。在此，我们专注于探索基于 TLR 的治疗的最新进展和临床试验，以提供 TLR 与神经胶质瘤之间的关系及其对免疫治疗的影响的图片。胶质瘤治疗中的免疫检查点抑制。TLR 激动剂可以作为免疫调节剂来增强其他治疗的疗效，避免剂量积累，更令人感兴趣的是它们可以通过上调 PD-1/增强免疫检查点对 PD-1/PD-L1 阻断的延迟抵抗PD-L1 过度表达，从而在与免疫检查点抑制剂结合时释放强大的抗肿瘤反应。在此，我们专注于探索基于 TLR 的治疗的最新进展和临床试验，以提供 TLR 与神经胶质瘤之间的关系及其对免疫治疗的影响的图片。更令人感兴趣的是，它们可以通过上调 PD-1/PD-L1 过表达来增强免疫检查点对 PD-1/PD-L1 阻断的延迟抵抗，从而在与免疫检查点抑制剂联合使用时释放强大的抗肿瘤反应。在此，我们专注于探索基于 TLR 的治疗的最新进展和临床试验，以提供 TLR 与神经胶质瘤之间的关系及其对免疫治疗的影响的图片。更令人感兴趣的是，它们可以通过上调 PD-1/PD-L1 过表达来增强免疫检查点对 PD-1/PD-L1 阻断的延迟抵抗，从而在与免疫检查点抑制剂联合使用时释放强大的抗肿瘤反应。在此，我们专注于探索基于 TLR 的治疗的最新进展和临床试验，以提供 TLR 与神经胶质瘤之间的关系及其对免疫治疗的影响的图片。