Type 1 regulatory T (Tr1) cells are inducible, interleukin (IL)-10⁺FOXP3⁻ regulatory T cells that can suppress graft-versus-host disease (GvHD) after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). We have optimized an in vitro protocol to generate a Tr1-enriched cell product called T-allo10, which is undergoing clinical evaluation in patients with hematological malignancies receiving a human leukocyte antigen (HLA)–mismatched allo-HSCT. Donor-derived T-allo10 cells are specific for host alloantigens, are anergic, and mediate alloantigen-specific suppression. In this study, we determined the mechanism of action of T-allo10 cells and evaluated survival of adoptively transferred Tr1 cells in patients. We showed that Tr1 cells, in contrast to the non-Tr1 population, displayed a restricted T cell receptor (TCR) repertoire, indicating alloantigen-induced clonal expansion. Tr1 cells also had a distinct transcriptome, including high expression of cytotoxic T lymphocyte–associated protein 4 (CTLA-4) and programmed cell death protein 1 (PD-1). Blockade of CTLA-4 or PD-1/PD-L1 abrogated T-allo10–mediated suppression, confirming that these proteins, in addition to IL-10, play key roles in Tr1-suppressive function and that Tr1 cells represent the active component of the T-allo10 product. Furthermore, T-allo10–derived Tr1 cells were detectable in the peripheral blood of HSCT patients up to 1 year after T-allo10 transfer. Collectively, we revealed a distinct molecular phenotype, mechanisms of action, and in vivo persistence of alloantigen-specific Tr1 cells. These results further characterize Tr1 cell biology and provide essential knowledge for the design and tracking of Tr1-based cell therapies.

中文翻译：

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同种异体抗原特异性 1 型调节性 T 细胞通过 CTLA-4 和 PD-1 途径抑制并在患者中长期存在

1 型调节性 T (Tr1) 细胞是可诱导的，白细胞介素 (IL)-10 ⁺ FOXP3 ^-异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 后可抑制移植物抗宿主病 (GvHD) 的调节性 T 细胞。我们优化了一种体外方案，以生成一种富含 Tr1 的细胞产品，称为 T-allo10，该产品正在接受人类白细胞抗原 (HLA) 不匹配的 allo-HSCT 的血液恶性肿瘤患者中进行临床评估。供体来源的 T-allo10 细胞对宿主同种异体抗原具有特异性、无反应性并介导同种异体抗原特异性抑制。在这项研究中，我们确定了 T-allo10 细胞的作用机制，并评估了过继转移的 Tr1 细胞在患者中的存活率。我们发现，与非 Tr1 群体相比，Tr1 细胞显示出受限的 T 细胞受体 (TCR) 库，表明同种异体抗原诱导的克隆扩增。Tr1 细胞还具有独特的转录组，包括细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 和程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 的高表达。CTLA-4 或 PD-1/PD-L1 的阻断消除了 T-allo10 介导的抑制，证实这些蛋白质除了 IL-10 外，在 Tr1 抑制功能中起关键作用，并且 Tr1 细胞代表了 T-allo10 的活性成分。 T-allo10 产品。此外，在 T-allo10 转移后 1 年，HSCT 患者的外周血中仍可检测到 T-allo10 衍生的 Tr1 细胞。总的来说，我们揭示了同种异体抗原特异性 Tr1 细胞的独特分子表型、作用机制和体内持久性。这些结果进一步表征了 Tr1 细胞生物学，并为基于 Tr1 的细胞疗法的设计和跟踪提供了必要的知识。包括细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 和程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 的高表达。CTLA-4 或 PD-1/PD-L1 的阻断消除了 T-allo10 介导的抑制，证实这些蛋白质除了 IL-10 外，在 Tr1 抑制功能中起关键作用，并且 Tr1 细胞代表了 T-allo10 的活性成分。 T-allo10 产品。此外，在 T-allo10 转移后 1 年，HSCT 患者的外周血中仍可检测到 T-allo10 衍生的 Tr1 细胞。总的来说，我们揭示了同种异体抗原特异性 Tr1 细胞的独特分子表型、作用机制和体内持久性。这些结果进一步表征了 Tr1 细胞生物学，并为基于 Tr1 的细胞疗法的设计和跟踪提供了必要的知识。包括细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 和程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 的高表达。CTLA-4 或 PD-1/PD-L1 的阻断消除了 T-allo10 介导的抑制，证实这些蛋白质除了 IL-10 外，在 Tr1 抑制功能中起关键作用，并且 Tr1 细胞代表了 T-allo10 的活性成分。 T-allo10 产品。此外，在 T-allo10 转移后 1 年，HSCT 患者的外周血中仍可检测到 T-allo10 衍生的 Tr1 细胞。总的来说，我们揭示了同种异体抗原特异性 Tr1 细胞的独特分子表型、作用机制和体内持久性。这些结果进一步表征了 Tr1 细胞生物学，并为基于 Tr1 的细胞疗法的设计和跟踪提供了必要的知识。