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The protein-protein interaction between connective tissue growth factor and annexin A2 is relevant to pannus formation in rheumatoid arthritis
Arthritis Research & Therapy ( IF 4.9 ) Pub Date : 2021-10-26 , DOI: 10.1186/s13075-021-02656-y Guoyu Yin 1, 2 , Chenglin Yang 3 , Gan Wu 1 , Xinxin Yu 2 , Qingqing Tian 2 , Daoxing Chen 4 , Ben Cao 2 , Lin Zhao 2 , Nannan Xu 2 , Shengwei Jin 1 , Wei Zhang 2 , Jianguang Wang 1, 2
Arthritis Research & Therapy ( IF 4.9 ) Pub Date : 2021-10-26 , DOI: 10.1186/s13075-021-02656-y Guoyu Yin 1, 2 , Chenglin Yang 3 , Gan Wu 1 , Xinxin Yu 2 , Qingqing Tian 2 , Daoxing Chen 4 , Ben Cao 2 , Lin Zhao 2 , Nannan Xu 2 , Shengwei Jin 1 , Wei Zhang 2 , Jianguang Wang 1, 2
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Connective tissue growth factor (CTGF)-induced angiogenesis is a crucial factor in rheumatoid arthritis (RA), but CTGF-interacting protein and related molecular mechanism of their interaction have not been fully elucidated. CTGF-interacting proteins were identified through the LC-MS/MS analysis of the Co-IP products from fibroblast-like synoviocyte (FLS) lysates, and the interaction between CTGF and annexin A2 (ANXA2) was further confirmed through Co-IP and BiFC assay. The binding domain, mutant, mechanism, and angiogenesis function were assessed by homology modeling, molecular docking, MTT, cell scratch, tube formation, and chick chorioallantoic membrane (CAM) assays. Additionally, severe combined immunodeficiency (SCID) mouse co-implantation model was constructed to confirm the effect of ANXA2/CTGF-TSP1 in the process of RA in vivo. ANXA2 was identified and verified as an interaction partner of CTGF for the first time by Co-IP and LC-MS/MS analysis. Co-localization of CTGF and ANXA2 was observed in RA-FLS, and direct interaction of the TSP-1 domain of CTGF and ANXA2 was determined in HEK293T cells. The spatial conformation and stable combination of the ANXA2/CTGF-TSP1 complex were assessed by homology modeling in the biomimetic environment. The function of the ANXA2/CTGF-TSP1 complex was proved on promoting FLS proliferation, migration, and angiogenesis in vitro and deteriorating FLS invasion and joint damage in SCID mice. TSP-1 is the essential domain in CTGF/ANXA2 interaction and contributes to FLS migration and pannus formation, inducing the process of RA.
中文翻译：
结缔组织生长因子和膜联蛋白 A2 之间的蛋白质-蛋白质相互作用与类风湿性关节炎血管翳形成有关
结缔组织生长因子（CTGF）诱导的血管生成是类风湿关节炎（RA）的关键因素，但CTGF相互作用蛋白及其相互作用的相关分子机制尚未完全阐明。通过对成纤维细胞样滑膜细胞 (FLS) 裂解物的 Co-IP 产物进行 LC-MS/MS 分析鉴定 CTGF 相互作用蛋白，并通过 Co-IP 和 BiFC 进一步证实 CTGF 与膜联蛋白 A2 (ANXA2) 之间的相互作用化验。结合域、突变体、机制和血管生成功能通过同源性建模、分子对接、MTT、细胞划痕、管形成和鸡绒毛尿囊膜 (CAM) 测定进行评估。此外，构建了严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠共植入模型，以确认ANXA2/CTGF-TSP1在体内RA过程中的作用。通过 Co-IP 和 LC-MS/MS 分析，ANXA2 首次被鉴定为 CTGF 的相互作用伙伴。在 RA-FLS 中观察到 CTGF 和 ANXA2 的共定位，并且在 HEK293T 细胞中确定了 CTGF 的 TSP-1 结构域和 ANXA2 的直接相互作用。通过仿生环境中的同源建模评估ANXA2/CTGF-TSP1复合物的空间构象和稳定组合。证明ANXA2/CTGF-TSP1复合物在体外促进FLS增殖、迁移和血管生成，以及减轻SCID小鼠FLS侵袭和关节损伤的作用。TSP-1 是 CTGF/ANXA2 相互作用的重要结构域，有助于 FLS 迁移和血管翳形成，诱导 RA 的过程。在 RA-FLS 中观察到 CTGF 和 ANXA2 的共定位，并且在 HEK293T 细胞中确定了 CTGF 的 TSP-1 结构域和 ANXA2 的直接相互作用。通过仿生环境中的同源建模评估ANXA2/CTGF-TSP1复合物的空间构象和稳定组合。证明ANXA2/CTGF-TSP1复合物在体外促进FLS增殖、迁移和血管生成，以及减轻SCID小鼠FLS侵袭和关节损伤的作用。TSP-1 是 CTGF/ANXA2 相互作用的重要结构域，有助于 FLS 迁移和血管翳形成，诱导 RA 的过程。在 RA-FLS 中观察到 CTGF 和 ANXA2 的共定位，并且在 HEK293T 细胞中确定了 CTGF 的 TSP-1 结构域和 ANXA2 的直接相互作用。通过仿生环境中的同源建模评估ANXA2/CTGF-TSP1复合物的空间构象和稳定组合。证明ANXA2/CTGF-TSP1复合物在体外促进FLS增殖、迁移和血管生成，以及减轻SCID小鼠FLS侵袭和关节损伤的作用。TSP-1 是 CTGF/ANXA2 相互作用的重要结构域，有助于 FLS 迁移和血管翳形成，诱导 RA 的过程。通过仿生环境中的同源建模评估ANXA2/CTGF-TSP1复合物的空间构象和稳定组合。证明ANXA2/CTGF-TSP1复合物在体外促进FLS增殖、迁移和血管生成，以及减轻SCID小鼠FLS侵袭和关节损伤的作用。TSP-1 是 CTGF/ANXA2 相互作用的重要结构域，有助于 FLS 迁移和血管翳形成，诱导 RA 的过程。通过仿生环境中的同源建模评估ANXA2/CTGF-TSP1复合物的空间构象和稳定组合。证明ANXA2/CTGF-TSP1复合物在体外促进FLS增殖、迁移和血管生成，以及减轻SCID小鼠FLS侵袭和关节损伤的作用。TSP-1 是 CTGF/ANXA2 相互作用的重要结构域，有助于 FLS 迁移和血管翳形成，诱导 RA 的过程。
更新日期：2021-10-26
中文翻译：
结缔组织生长因子和膜联蛋白 A2 之间的蛋白质-蛋白质相互作用与类风湿性关节炎血管翳形成有关
结缔组织生长因子（CTGF）诱导的血管生成是类风湿关节炎（RA）的关键因素，但CTGF相互作用蛋白及其相互作用的相关分子机制尚未完全阐明。通过对成纤维细胞样滑膜细胞 (FLS) 裂解物的 Co-IP 产物进行 LC-MS/MS 分析鉴定 CTGF 相互作用蛋白，并通过 Co-IP 和 BiFC 进一步证实 CTGF 与膜联蛋白 A2 (ANXA2) 之间的相互作用化验。结合域、突变体、机制和血管生成功能通过同源性建模、分子对接、MTT、细胞划痕、管形成和鸡绒毛尿囊膜 (CAM) 测定进行评估。此外，构建了严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠共植入模型，以确认ANXA2/CTGF-TSP1在体内RA过程中的作用。通过 Co-IP 和 LC-MS/MS 分析，ANXA2 首次被鉴定为 CTGF 的相互作用伙伴。在 RA-FLS 中观察到 CTGF 和 ANXA2 的共定位，并且在 HEK293T 细胞中确定了 CTGF 的 TSP-1 结构域和 ANXA2 的直接相互作用。通过仿生环境中的同源建模评估ANXA2/CTGF-TSP1复合物的空间构象和稳定组合。证明ANXA2/CTGF-TSP1复合物在体外促进FLS增殖、迁移和血管生成，以及减轻SCID小鼠FLS侵袭和关节损伤的作用。TSP-1 是 CTGF/ANXA2 相互作用的重要结构域，有助于 FLS 迁移和血管翳形成，诱导 RA 的过程。在 RA-FLS 中观察到 CTGF 和 ANXA2 的共定位，并且在 HEK293T 细胞中确定了 CTGF 的 TSP-1 结构域和 ANXA2 的直接相互作用。通过仿生环境中的同源建模评估ANXA2/CTGF-TSP1复合物的空间构象和稳定组合。证明ANXA2/CTGF-TSP1复合物在体外促进FLS增殖、迁移和血管生成，以及减轻SCID小鼠FLS侵袭和关节损伤的作用。TSP-1 是 CTGF/ANXA2 相互作用的重要结构域，有助于 FLS 迁移和血管翳形成，诱导 RA 的过程。在 RA-FLS 中观察到 CTGF 和 ANXA2 的共定位，并且在 HEK293T 细胞中确定了 CTGF 的 TSP-1 结构域和 ANXA2 的直接相互作用。通过仿生环境中的同源建模评估ANXA2/CTGF-TSP1复合物的空间构象和稳定组合。证明ANXA2/CTGF-TSP1复合物在体外促进FLS增殖、迁移和血管生成，以及减轻SCID小鼠FLS侵袭和关节损伤的作用。TSP-1 是 CTGF/ANXA2 相互作用的重要结构域，有助于 FLS 迁移和血管翳形成，诱导 RA 的过程。通过仿生环境中的同源建模评估ANXA2/CTGF-TSP1复合物的空间构象和稳定组合。证明ANXA2/CTGF-TSP1复合物在体外促进FLS增殖、迁移和血管生成，以及减轻SCID小鼠FLS侵袭和关节损伤的作用。TSP-1 是 CTGF/ANXA2 相互作用的重要结构域，有助于 FLS 迁移和血管翳形成，诱导 RA 的过程。通过仿生环境中的同源建模评估ANXA2/CTGF-TSP1复合物的空间构象和稳定组合。证明ANXA2/CTGF-TSP1复合物在体外促进FLS增殖、迁移和血管生成，以及减轻SCID小鼠FLS侵袭和关节损伤的作用。TSP-1 是 CTGF/ANXA2 相互作用的重要结构域，有助于 FLS 迁移和血管翳形成，诱导 RA 的过程。
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