Metastasis is the main cause of cancer-related mortality. Despite intense efforts to understand the mechanisms underlying the metastatic process, treatment of metastatic cancer is still challenging. Here we describe a chemotherapy-induced, host-mediated mechanism that promotes remodeling of the extracellular matrix (ECM), ultimately facilitating cancer cell seeding and metastasis. Paclitaxel (PTX) chemotherapy enhanced rapid ECM remodeling and mechanostructural changes in the lungs of tumor-free mice, and the protein expression and activity of the ECM remodeling enzyme lysyl oxidase (LOX) increased in response to PTX. A chimeric mouse model harboring genetic LOX depletion revealed chemotherapy-induced ECM remodeling was mediated by CD8+ T cells expressing LOX. Consistently, adoptive transfer of CD8+ T cells, but not CD4+ T cells or B cells, from PTX-treated mice to naïve immunodeprived mice induced pulmonary ECM remodeling. Lastly, in a clinically relevant metastatic breast carcinoma model, LOX inhibition counteracted the metastasis-promoting, ECM-related effects of PTX. This study highlights the role of immune cells in regulating ECM and metastasis following chemotherapy, suggesting that inhibiting chemotherapy-induced ECM remodeling represents a potential therapeutic strategy for metastatic cancer. Significance: Chemotherapy induces prometastatic pulmonary ECM remodeling by upregulating LOX in T cells, which can be targeted with LOX inhibitors to suppress metastasis. See related commentary by Kolonin and Woodward, [p. 197][1] [1]: /lookup/volpage/82/197?iss=2

中文翻译：

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T 细胞通过调节化疗后细胞外基质重塑促进转移

转移是癌症相关死亡的主要原因。尽管努力了解转移过程的潜在机制，但转移性癌症的治疗仍然具有挑战性。在这里，我们描述了一种化疗诱导的、宿主介导的机制，该机制促进细胞外基质 (ECM) 的重塑，最终促进癌细胞的播种和转移。紫杉醇 (PTX) 化疗增强了无肿瘤小鼠肺部的快速 ECM 重塑和机械结构变化，ECM 重塑酶赖氨酰氧化酶 (LOX) 的蛋白质表达和活性响应 PTX 而增加。携带遗传性 LOX 耗竭的嵌合小鼠模型表明，化疗诱导的 ECM 重塑是由表达 LOX 的 CD8+ T 细胞介导的。一致地，过继转移 CD8+ T 细胞，而不是 CD4+ T 细胞或 B 细胞，从 PTX 处理的小鼠到幼稚的免疫剥夺小鼠诱导肺 ECM 重塑。最后，在临床相关的转移性乳腺癌模型中，LOX 抑制抵消了 PTX 的转移促进、ECM 相关作用。这项研究强调了免疫细胞在化疗后调节 ECM 和转移中的作用，表明抑制化疗诱导的 ECM 重塑代表了转移性癌症的潜在治疗策略。意义：化疗通过上调 T 细胞中的 LOX 诱导转移前肺 ECM 重塑，可以用 LOX 抑制剂靶向抑制转移。参见 Kolonin 和 Woodward 的相关评论，[p. 197][1][1]:/lookup/volpage/82/197?iss=2 在临床相关的转移性乳腺癌模型中，LOX 抑制抵消了 PTX 促进转移的 ECM 相关作用。这项研究强调了免疫细胞在化疗后调节 ECM 和转移中的作用，表明抑制化疗诱导的 ECM 重塑代表了转移性癌症的潜在治疗策略。意义：化疗通过上调 T 细胞中的 LOX 诱导转移前肺 ECM 重塑，可以用 LOX 抑制剂靶向抑制转移。参见 Kolonin 和 Woodward 的相关评论，[p. 197][1][1]:/lookup/volpage/82/197?iss=2 在临床相关的转移性乳腺癌模型中，LOX 抑制抵消了 PTX 促进转移的 ECM 相关作用。这项研究强调了免疫细胞在化疗后调节 ECM 和转移中的作用，表明抑制化疗诱导的 ECM 重塑代表了转移性癌症的潜在治疗策略。意义：化疗通过上调 T 细胞中的 LOX 诱导转移前肺 ECM 重塑，可以用 LOX 抑制剂靶向抑制转移。参见 Kolonin 和 Woodward 的相关评论，[p. 197][1][1]:/lookup/volpage/82/197?iss=2 表明抑制化疗诱导的 ECM 重塑代表了转移性癌症的潜在治疗策略。意义：化疗通过上调 T 细胞中的 LOX 诱导转移前肺 ECM 重塑，可以用 LOX 抑制剂靶向抑制转移。参见 Kolonin 和 Woodward 的相关评论，[p. 197][1][1]:/lookup/volpage/82/197?iss=2 表明抑制化疗诱导的 ECM 重塑代表了转移性癌症的潜在治疗策略。意义：化疗通过上调 T 细胞中的 LOX 诱导转移前肺 ECM 重塑，可以用 LOX 抑制剂靶向抑制转移。参见 Kolonin 和 Woodward 的相关评论，[p. 197][1][1]:/lookup/volpage/82/197?iss=2