Neoantigens are now recognized drivers of the antitumor immune response. Recurrent neoantigens, shared among groups of patients, have thus become increasingly coveted therapeutic targets. Here, we report on the data-driven identification of a robustly presented, immunogenic neoantigen that is derived from the combination of HLA-A*01:01 and RAS.Q61K. Analysis of large patient cohorts indicated that this combination applies to 3% of patients with melanoma. Using HLA peptidomics, we were able to demonstrate robust endogenous presentation of the neoantigen in 10 tumor samples. We detected specific reactivity to the mutated peptide within tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) from 2 unrelated patients, thus confirming its natural immunogenicity. We further investigated the neoantigen-specific clones and their T cell receptors (TCRs) via a combination of TCR sequencing, TCR overexpression, functional assays, and single-cell transcriptomics. Our analysis revealed a diverse repertoire of neoantigen-specific clones with both intra- and interpatient TCR similarities. Moreover, 1 dominant clone proved to cross-react with the highly prevalent RAS.Q61R variant. Transcriptome analysis revealed a high association of TCR clones with specific T cell phenotypes in response to cognate melanoma, with neoantigen-specific cells showing an activated and dysfunctional phenotype. Identification of recurrent neoantigens and their reactive TCRs can promote “off-the-shelf” precision immunotherapies, alleviating limitations of personalized treatments.

中文翻译：

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结合表现和免疫原性分析揭示了黑色素瘤中的复发性 RAS.Q61K 新抗原

新抗原现在被认为是抗肿瘤免疫反应的驱动因素。因此，在患者群体之间共享的复发性新抗原已成为越来越令人垂涎的治疗目标。在这里，我们报告了由 HLA-A*01:01 和 RAS.Q61K 组合衍生的一种稳健呈现的免疫原性新抗原的数据驱动鉴定。对大型患者队列的分析表明，这种组合适用于 3% 的黑色素瘤患者。使用 HLA 肽组学，我们能够在 10 个肿瘤样本中证明新抗原的强大内源性呈递。我们检测到来自 2 名无关患者的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 中突变肽的特异性反应性，从而证实了其天然免疫原性。我们通过 TCR 测序、TCR 过表达、功能测定和单细胞转录组学的组合进一步研究了新抗原特异性克隆及其 T 细胞受体 (TCR)。我们的分析揭示了具有患者内和患者间 TCR 相似性的新抗原特异性克隆的多样性。此外，1 个显性克隆被证明与高度流行的 RAS.Q61R 变体发生交叉反应。转录组分析显示 TCR 克隆与响应同源黑色素瘤的特定 T 细胞表型高度相关，新抗原特异性细胞显示出激活和功能失调的表型。识别复发性新抗原及其反应性 TCR 可以促进“现成的”精准免疫疗法，减轻个性化治疗的局限性。和单细胞转录组学。我们的分析揭示了具有患者内和患者间 TCR 相似性的新抗原特异性克隆的多样性。此外，1 个显性克隆被证明与高度流行的 RAS.Q61R 变体发生交叉反应。转录组分析显示 TCR 克隆与响应同源黑色素瘤的特定 T 细胞表型高度相关，新抗原特异性细胞显示出激活和功能失调的表型。识别复发性新抗原及其反应性 TCR 可以促进“现成的”精准免疫疗法，减轻个性化治疗的局限性。和单细胞转录组学。我们的分析揭示了具有患者内和患者间 TCR 相似性的新抗原特异性克隆的多样性。此外，1 个显性克隆被证明与高度流行的 RAS.Q61R 变体发生交叉反应。转录组分析显示 TCR 克隆与响应同源黑色素瘤的特定 T 细胞表型高度相关，新抗原特异性细胞显示出激活和功能失调的表型。识别复发性新抗原及其反应性 TCR 可以促进“现成的”精准免疫疗法，减轻个性化治疗的局限性。1 个显性克隆被证明与高度流行的 RAS.Q61R 变体发生交叉反应。转录组分析显示 TCR 克隆与响应同源黑色素瘤的特定 T 细胞表型高度相关，新抗原特异性细胞显示出激活和功能失调的表型。识别复发性新抗原及其反应性 TCR 可以促进“现成的”精准免疫疗法，减轻个性化治疗的局限性。1 个显性克隆被证明与高度流行的 RAS.Q61R 变体发生交叉反应。转录组分析显示 TCR 克隆与响应同源黑色素瘤的特定 T 细胞表型高度相关，新抗原特异性细胞显示出激活和功能失调的表型。识别复发性新抗原及其反应性 TCR 可以促进“现成的”精准免疫疗法，减轻个性化治疗的局限性。