Multiple noncoding natural antisense transcripts (ncNAT) are known to modulate key biological events such as cell growth or differentiation. However, the actual impact of ncNATs on cancer progression remains largely unknown. In this study, we identified a complete list of differentially expressed ncNATs in hepatocellular carcinoma. Among them, a previously undescribed ncNAT HNF4A-AS1L suppressed cancer cell growth by regulating its sense gene HNF4A , a well-known cancer driver, through a promoter-specific mechanism. HNF4A-AS1L selectively activated the HNF4A P1 promoter via HNF1A, which upregulated expression of tumor suppressor P1-driven isoforms, while having no effect on the oncogenic P2 promoter. RNA-seq data from 23 tissue and cancer types identified approximately 100 ncNATs whose expression correlated specifically with the activity of one promoter of their associated sense gene. Silencing of two of these ncNATs ENSG00000259357 and ENSG00000255031 (antisense to CERS2 and CHKA , respectively) altered the promoter usage of CERS2 and CHKA . Altogether, these results demonstrate that promoter-specific regulation is a mechanism used by ncNATs for context-specific control of alternative isoform expression of their counterpart sense genes. Significance: This study characterizes a previously unexplored role of ncNATs in regulation of isoform expression of associated sense genes, highlighting a mechanism of alternative promoter usage in cancer.

中文翻译：

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反义 RNA 影响癌症中其对应正义基因的启动子使用

已知多个非编码天然反义转录本 (ncNAT) 可调节细胞生长或分化等关键生物学事件。然而，ncNAT 对癌症进展的实际影响在很大程度上仍然未知。在这项研究中，我们确定了肝细胞癌中差异表达的 ncNAT 的完整列表。其中，之前未描述的 ncNAT HNF4A-AS1L 通过启动子特异性机制调节其感知基因 HNF4A 来抑制癌细胞生长，HNF4A 是一种众所周知的癌症驱动因子。HNF4A-AS1L 通过 HNF1A 选择性激活 HNF4A P1 启动子，上调肿瘤抑制因子 P1 驱动的亚型的表达，同时对致癌 P2 启动子没有影响。来自 23 种组织和癌症类型的 RNA-seq 数据鉴定了大约 100 个 ncNAT，它们的表达与其相关有义基因的一个启动子的活性特异性相关。这些 ncNAT 中的两个 ENSG00000259357 和 ENSG00000255031（分别为 CERS2 和 CHKA 的反义）的沉默改变了 CERS2 和 CHKA 的启动子使用。总而言之，这些结果表明，启动子特异性调控是 ncNAT 用于上下文特异性控制其对应有义基因的替代亚型表达的一种机制。意义：本研究描述了 ncNAT 在调节相关有义基因的同种型表达方面以前未被探索的作用，突出了癌症中替代启动子使用的机制。这些 ncNAT 中的两个 ENSG00000259357 和 ENSG00000255031（分别为 CERS2 和 CHKA 的反义）的沉默改变了 CERS2 和 CHKA 的启动子使用。总而言之，这些结果表明，启动子特异性调控是 ncNAT 用于上下文特异性控制其对应有义基因的替代亚型表达的一种机制。意义：本研究描述了 ncNAT 在调节相关有义基因的同种型表达方面以前未被探索的作用，突出了癌症中替代启动子使用的机制。这些 ncNAT 中的两个 ENSG00000259357 和 ENSG00000255031（分别为 CERS2 和 CHKA 的反义）的沉默改变了 CERS2 和 CHKA 的启动子使用。总而言之，这些结果表明，启动子特异性调控是 ncNAT 用于上下文特异性控制其对应有义基因的替代亚型表达的一种机制。意义：本研究描述了 ncNAT 在调节相关有义基因的同种型表达方面以前未被探索的作用，突出了癌症中替代启动子使用的机制。