Inhibitory signaling in dysfunctional CD8 T cells through the programmed cell death 1 (PD-1) axis is well established in chronic viral infections and cancers. PD-1 is also transiently induced to high concentrations during priming of acute infections and immunizations, yet its impact on the development of long-lived antigen-independent T cell memory remains unclear. In addition to its expected role in restraining clonal effector expansion, here, we show that PD-1 expression on antigen-specific CD8 T cells is required for the development of a durable CD8 T cell memory pool after antigen clearance. Loss of T cell–specific PD-1 signaling led to increased contraction and a defect in antigen-independent renewal of memory CD8 T cells in response to homeostatic cytokine signals, thus resulting in attrition of the memory pool over time. Whereas exhausted CD8 T cells regain function after PD-1 checkpoint blockade during chronic viral infection, the preexisting pool of resting functional bystander memory CD8 T cells established in response to a previously administered immunogen decreased. Metabolically, PD-1 signals were necessary for regulating the critical balance of mTOR-dependent anabolic glycolysis and fatty acid oxidation programs to meet the bioenergetic needs of quiescent CD8 T cell memory. These results define PD-1 as a key metabolic regulator of protective T cell immunity. Furthermore, these results have potential clinical implications for preexisting CD8 T cell memory during PD-1 checkpoint blockade therapy.

中文翻译：

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PD-1信号的代谢调控促进小鼠长寿命静止CD8 T细胞记忆

通过程序性细胞死亡 1 (PD-1) 轴功能失调的 CD8 T 细胞中的抑制性信号传导在慢性病毒感染和癌症中得到了很好的证实。在急性感染和免疫接种期间，PD-1 也被瞬时诱导至高浓度，但其对长寿命抗原非依赖性 T 细胞记忆发展的影响仍不清楚。除了其在抑制克隆效应扩增方面的预期作用外，我们在此表明​​，抗原特异性 CD8 T 细胞上的 PD-1 表达是抗原清除后持久 CD8 T 细胞记忆池发展所必需的。T 细胞特异性 PD-1 信号传导的丧失导致记忆 CD8 T 细胞响应稳态细胞因子信号的收缩增加和抗原非依赖性更新缺陷，从而导致记忆池随着时间的推移而损耗。尽管在慢性病毒感染期间 PD-1 检查点阻断后耗尽的 CD8 T 细胞恢复功能，但响应先前施用的免疫原而建立的先前存在的静息功能旁观者记忆 CD8 T 细胞池减少了。在代谢方面，PD-1 信号对于调节 mTOR 依赖性合成代谢糖酵解和脂肪酸氧化程序的关键平衡是必要的，以满足静止 CD8 T 细胞记忆的生物能量需求。这些结果将 PD-1 定义为保护性 T 细胞免疫的关键代谢调节剂。此外，这些结果对 PD-1 检查点阻断治疗期间预先存在的 CD8 T 细胞记忆具有潜在的临床意义。响应先前施用的免疫原而建立的先前存在的静息功能旁观者记忆CD8 T细胞池减少了。在代谢方面，PD-1 信号对于调节 mTOR 依赖性合成代谢糖酵解和脂肪酸氧化程序的关键平衡是必要的，以满足静止 CD8 T 细胞记忆的生物能量需求。这些结果将 PD-1 定义为保护性 T 细胞免疫的关键代谢调节剂。此外，这些结果对 PD-1 检查点阻断治疗期间预先存在的 CD8 T 细胞记忆具有潜在的临床意义。响应先前施用的免疫原而建立的先前存在的静息功能旁观者记忆CD8 T细胞池减少了。在代谢方面，PD-1 信号对于调节 mTOR 依赖性合成代谢糖酵解和脂肪酸氧化程序的关键平衡是必要的，以满足静止 CD8 T 细胞记忆的生物能量需求。这些结果将 PD-1 定义为保护性 T 细胞免疫的关键代谢调节剂。此外，这些结果对 PD-1 检查点阻断治疗期间预先存在的 CD8 T 细胞记忆具有潜在的临床意义。PD-1 信号对于调节 mTOR 依赖性合成代谢糖酵解和脂肪酸氧化程序的关键平衡是必要的，以满足静止 CD8 T 细胞记忆的生物能量需求。这些结果将 PD-1 定义为保护性 T 细胞免疫的关键代谢调节剂。此外，这些结果对 PD-1 检查点阻断治疗期间预先存在的 CD8 T 细胞记忆具有潜在的临床意义。PD-1 信号对于调节 mTOR 依赖性合成代谢糖酵解和脂肪酸氧化程序的关键平衡是必要的，以满足静止 CD8 T 细胞记忆的生物能量需求。这些结果将 PD-1 定义为保护性 T 细胞免疫的关键代谢调节剂。此外，这些结果对 PD-1 检查点阻断治疗期间预先存在的 CD8 T 细胞记忆具有潜在的临床意义。