Polyglutamine spinocerebellar ataxias (SCAs) comprise a heterogeneous group of six autosomal dominant ataxias caused by cytosine–adenine–guanine repeat expansions in the coding region of single genes. Currently, there is no curative or disease-slowing treatment for these disorders, but their monogenic inheritance has informed rationales for development of gene therapy strategies. In fact, RNA interference strategies have shown promising findings in cellular and/or animal models of SCA1, SCA3, SCA6, and SCA7. In addition, antisense oligonucleotide therapy has provided encouraging proofs of concept in models of SCA1, SCA2, SCA3, and SCA7, but they have not yet progressed to clinical trials. On the contrary, the gene editing strategies, such as the clustered regularly interspaced short palindromic repeat (CRISPR/Cas9), have been introduced to a limited extent in these disorders. In this article, we review the available literature about gene therapy in polyglutamine SCAs and discuss the main technological and ethical challenges toward the prospect of their use in future clinical trials. Although antisense oligonucleotide therapies are further along the path to clinical phases, the recent failure of three clinical trials in Huntington's disease may delay their utilization for polyglutamine SCAs, but they offer lessons that could optimize the likelihood of success in potential future clinical studies. © 2021 International Parkinson and Movement Disorder Society

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多谷氨酰胺脊髓小脑性共济失调的基因治疗：进展、挑战和展望

多聚谷氨酰胺脊髓小脑性共济失调 (SCA) 包括由单个基因编码区中的胞嘧啶 - 腺嘌呤 - 鸟嘌呤重复扩增引起的六种常染色体显性遗传共济失调的异质组。目前，这些疾病没有治愈性或减缓疾病的治疗方法，但它们的单基因遗传为开发基因治疗策略提供了依据。事实上，RNA 干扰策略已在 SCA1、SCA3、SCA6 和 SCA7 的细胞和/或动物模型中显示出有希望的发现。此外，反义寡核苷酸疗法已在 SCA1、SCA2、SCA3 和 SCA7 模型中提供了令人鼓舞的概念证明，但尚未进入临床试验。相反，基因编辑策略，例如成簇的规则间隔短回文重复（CRISPR / Cas9），已在这些疾病中有限程度地引入。在本文中，我们回顾了有关多谷氨酰胺 SCA 基因治疗的现有文献，并讨论了其在未来临床试验中使用前景的主要技术和伦理挑战。尽管反义寡核苷酸疗法进一步进入临床阶段，但最近在亨廷顿病中的三项临床试验失败可能会延迟它们对聚谷氨酰胺 SCA 的利用，但它们提供的经验教训可以优化未来潜在临床研究的成功可能性。© 2021 国际帕金森和运动障碍协会 我们回顾了有关多谷氨酰胺 SCA 基因治疗的现有文献，并讨论了其在未来临床试验中使用前景的主要技术和伦理挑战。尽管反义寡核苷酸疗法进一步进入临床阶段，但最近在亨廷顿病中的三项临床试验失败可能会延迟它们对聚谷氨酰胺 SCA 的利用，但它们提供的经验教训可以优化未来潜在临床研究的成功可能性。© 2021 国际帕金森和运动障碍协会 我们回顾了有关多谷氨酰胺 SCA 基因治疗的现有文献，并讨论了其在未来临床试验中使用前景的主要技术和伦理挑战。尽管反义寡核苷酸疗法进一步进入临床阶段，但最近在亨廷顿病中的三项临床试验失败可能会延迟它们对聚谷氨酰胺 SCA 的利用，但它们提供的经验教训可以优化未来潜在临床研究的成功可能性。© 2021 国际帕金森和运动障碍协会 但它们提供的经验教训可以优化未来潜在临床研究的成功可能性。© 2021 国际帕金森和运动障碍协会 但它们提供的经验教训可以优化未来潜在临床研究的成功可能性。© 2021 国际帕金森和运动障碍协会