Facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) is an inherited myopathy clinically characterized by weakness in the facial, shoulder girdle and upper a muscles. FSHD is caused by chromatin relaxation of the D4Z4 macrosatellite repeat, mostly by a repeat contraction, facilitating ectopic expression of DUX4 in skeletal muscle. Genetic diagnosis for FSHD is generally based on the sizing and haplotyping of the D4Z4 repeat on chromosome 4 by Southern blotting (SB), molecular combing or single-molecule optical mapping, which is usually straight forward but can be complicated by atypical rearrangements of the D4Z4 repeat. One of these rearrangements is a D4Z4 proximally extended deletion (DPED) allele, where not only the D4Z4 repeat is partially deleted, but also sequences immediately proximal to the repeat are lost, which can impede accurate diagnosis in all genetic methods. Previously, we identified several DPED alleles in FSHD and estimated the size of the proximal deletions by a complex pulsed-field gel electrophoresis and SB strategy. Here, using the next-generation sequencing, we have defined the breakpoint junctions of these DPED alleles at the base pair resolution in 12 FSHD families and 4 control individuals facilitating a PCR-based diagnosis of these DPED alleles. Our resultsshow that half of the DPED alleles are derivates of an ancient founder allele. For some DPED alleles, we found that genetic elements are deleted such as DUX4c, FRG2, DBE-T and myogenic enhancers necessitating re-evaluation of their role in FSHD pathogenesis.

中文翻译：

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FSHD1中近端延伸的D4Z4缺失的高分辨率断点连接图揭示了创始人效应的证据

面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 是一种遗传性肌病，临床上以面部、肩胛带和上 a 肌肉无力为特征。FSHD 是由 D4Z4 大卫星重复的染色质松弛引起的，主要是通过重复收缩，促进骨骼肌中 DUX4 的异位表达。FSHD 的基因诊断通常基于通过 Southern 印迹 (SB)、分子组合或单分子光学作图对 4 号染色体上 D4Z4 重复序列的大小和单倍型进行分析，这通常是直截了当的，但可能因 D4Z4 的非典型重排而复杂化重复。这些重排之一是 D4Z4 近端延伸缺失 (DPED) 等位基因，其中不仅 D4Z4 重复被部分缺失，而且紧邻重复的序列也丢失，这可能会妨碍所有遗传方法的准确诊断。以前，我们在 FSHD 中鉴定了几个 DPED 等位基因，并通过复杂的脉冲场凝胶电泳和 SB 策略估计了近端缺失的大小。在这里，使用下一代测序，我们在 12 个 FSHD 家族和 4 个对照个体中以碱基对分辨率定义了这些 DPED 等位基因的断点连接，从而促进了这些 DPED 等位基因的基于 PCR 的诊断。我们的结果表明，一半的 DPED 等位基因是古代创始人等位基因的衍生物。对于一些 DPED 等位基因，我们发现删除了 DUX4c、FRG2、DBE-T 和肌原性增强子等遗传元件，需要重新评估它们在 FSHD 发病机制中的作用。我们在 FSHD 中鉴定了几个 DPED 等位基因，并通过复杂的脉冲场凝胶电泳和 SB 策略估计了近端缺失的大小。在这里，使用下一代测序，我们在 12 个 FSHD 家族和 4 个对照个体中以碱基对分辨率定义了这些 DPED 等位基因的断点连接，从而促进了这些 DPED 等位基因的基于 PCR 的诊断。我们的结果表明，一半的 DPED 等位基因是古代创始人等位基因的衍生物。对于一些 DPED 等位基因，我们发现删除了 DUX4c、FRG2、DBE-T 和肌原性增强子等遗传元件，需要重新评估它们在 FSHD 发病机制中的作用。我们在 FSHD 中鉴定了几个 DPED 等位基因，并通过复杂的脉冲场凝胶电泳和 SB 策略估计了近端缺失的大小。在这里，使用下一代测序，我们在 12 个 FSHD 家族和 4 个对照个体中以碱基对分辨率定义了这些 DPED 等位基因的断点连接，从而促进了这些 DPED 等位基因的基于 PCR 的诊断。我们的结果表明，一半的 DPED 等位基因是古代创始人等位基因的衍生物。对于一些 DPED 等位基因，我们发现删除了 DUX4c、FRG2、DBE-T 和肌原性增强子等遗传元件，需要重新评估它们在 FSHD 发病机制中的作用。我们已经在 12 个 FSHD 家族和 4 个对照个体中以碱基对分辨率定义了这些 DPED 等位基因的断点连接，从而有助于对这些 DPED 等位基因进行基于 PCR 的诊断。我们的结果表明，一半的 DPED 等位基因是古代创始人等位基因的衍生物。对于一些 DPED 等位基因，我们发现删除了 DUX4c、FRG2、DBE-T 和肌原性增强子等遗传元件，需要重新评估它们在 FSHD 发病机制中的作用。我们已经在 12 个 FSHD 家族和 4 个对照个体中以碱基对分辨率定义了这些 DPED 等位基因的断点连接，从而有助于对这些 DPED 等位基因进行基于 PCR 的诊断。我们的结果表明，一半的 DPED 等位基因是古代创始人等位基因的衍生物。对于一些 DPED 等位基因，我们发现删除了 DUX4c、FRG2、DBE-T 和肌原性增强子等遗传元件，需要重新评估它们在 FSHD 发病机制中的作用。