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Genetic Therapies for Alzheimer’s Disease: A Scoping Review
Journal of Alzheimer’s Disease ( IF 4 ) Pub Date : 2021-09-23 , DOI: 10.3233/jad-215145
Matthew J Lennon 1, 2 , Grant Rigney 3 , Vanessa Raymont 3 , Perminder Sachdev 2, 4
Affiliation  

Effective, disease modifying therapies for Alzheimer’s disease (AD) remain a quandary, following a panoply of expensive failures in human clinical trials. Given the stagnation in therapeutics, alternative approaches are needed. Recent successes of genetic therapies in other neurodegenerative diseases may highlight the way forward. This scoping review explores suggested targets of genetic therapy in AD, with a focus on vector-based approaches in pre-clinical and clinical trials. Putative targets of genetic therapies tested in pre-clinical trials include amyloid pathway intermediates and enzymes modulation, tau protein downregulation, APOE4 downregulation and APOE2 upregulation, neurotrophin expression (nerve growth factor (NGF) and brain-derived neurotrophic factor), and inflammatory cytokine alteration, among several other approaches. There have been three completed human clinical trials for genetic therapy in AD patients, all of which upregulated NGF in AD patients, showing some mixed evidence of benefit. Several impediments remain to be surpassed before genetic therapies can be successfully applied to AD, including the challenge of delivering monogenic genetic therapies for complex polygenic disorders, risks in the dominant delivery method (intracranial injection), stability of genetic therapies in vivo, poor translatability of pre-clinical AD models, and the expense of genetic therapy production. Genetic therapies represent an exciting opportunity within the world of AD therapeutics, but clinical applications likely remain a long term, rather than short term, possibility.

中文翻译:

阿尔茨海默病的基因疗法:范围审查

在人类临床试验一连串昂贵的失败之后,针对阿尔茨海默病 (AD) 的有效疾病修饰疗法仍然是一个难题。鉴于治疗的停滞,需要替代方法。最近在其他神经退行性疾病中基因疗法的成功可能会突出前进的方向。该范围审查探讨了 AD 中基因治疗的建议目标,重点关注临床前和临床试验中基于载体的方法。在临床前试验中测试的基因疗法的推定目标包括淀粉样蛋白途径中间体和酶调节、tau 蛋白下调、APOE4 下调和 APOE2 上调、神经营养因子表达(神经生长因子 (NGF) 和脑源性神经营养因子)和炎性细胞因子改变,以及其他几种方法。已经完成了三项针对 AD 患者进行基因治疗的人体临床试验,所有这些试验都上调了 AD 患者的 NGF,显示出一些混合的益处证据。在基因疗法成功应用于 AD 之前,仍有几个障碍需要克服,包括为复杂的多基因疾病提供单基因基因疗法的挑战、主要传递方法(颅内注射)的风险、体内基因疗法的稳定性、较差的可翻译性临床前 AD 模型,以及基因疗法生产的费用。基因疗法在 AD 疗法领域代表了一个令人兴奋的机会,但临床应用可能仍然是长期的,而不是短期的可能性。所有这些都上调了 AD 患者的 NGF,显示出一些混合的益处证据。在基因疗法成功应用于 AD 之前,仍有几个障碍需要克服,包括为复杂的多基因疾病提供单基因基因疗法的挑战、主要传递方法(颅内注射)的风险、体内基因疗法的稳定性、较差的可翻译性临床前 AD 模型,以及基因疗法生产的费用。基因疗法在 AD 疗法领域代表了一个令人兴奋的机会,但临床应用可能仍然是长期的,而不是短期的可能性。所有这些都上调了 AD 患者的 NGF,显示出一些混合的益处证据。在基因疗法成功应用于 AD 之前,仍有几个障碍需要克服,包括为复杂的多基因疾病提供单基因基因疗法的挑战、主要传递方法(颅内注射)的风险、体内基因疗法的稳定性、较差的可翻译性临床前 AD 模型,以及基因疗法生产的费用。基因疗法在 AD 疗法领域代表了一个令人兴奋的机会,但临床应用可能仍然是长期的,而不是短期的可能性。包括为复杂的多基因疾病提供单基因基因疗法的挑战、主要给药方法(颅内注射)的风险、体内基因疗法的稳定性、临床前 AD 模型的可翻译性差以及基因疗法生产的费用。基因疗法在 AD 疗法领域代表了一个令人兴奋的机会,但临床应用可能仍然是长期的,而不是短期的可能性。包括为复杂的多基因疾病提供单基因基因疗法的挑战、主要给药方法(颅内注射)的风险、体内基因疗法的稳定性、临床前 AD 模型的可翻译性差以及基因疗法生产的费用。基因疗法在 AD 疗法领域代表了一个令人兴奋的机会,但临床应用可能仍然是长期的,而不是短期的可能性。
更新日期:2021-09-24
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