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Epicardial differentiation drives fibro-fatty remodeling in arrhythmogenic cardiomyopathy
Science Translational Medicine ( IF 17.1 ) Pub Date : 2021-09-22 , DOI: 10.1126/scitranslmed.abf2750
Arwa Kohela 1 , Sebastiaan J van Kampen 1 , Tara Moens 1 , Martijn Wehrens 1 , Bas Molenaar 1 , Cornelis J Boogerd 1 , Jantine Monshouwer-Kloots 1 , Ilaria Perini 1 , Marie José Goumans 2 , Anke M Smits 2 , J Peter van Tintelen 3 , Eva van Rooij 1, 4
Affiliation  

Arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM) is an inherited disorder often caused by pathogenic variants in desmosomal genes and characterized by progressive fibrotic and fat tissue accumulation in the heart. The cellular origin and responsible molecular mechanisms of fibro-fatty deposits have been a matter of debate, due to limitations in animal models recapitulating this phenotype. Here, we used human-induced pluripotent stem cell (hiPSC)–derived cardiac cultures, single-cell RNA sequencing (scRNA-seq), and explanted human ACM hearts to study the epicardial contribution to fibro-fatty remodeling in ACM. hiPSC-epicardial cells generated from patients with ACM showed spontaneous fibro-fatty cellular differentiation that was absent in isogenic controls. This was further corroborated upon siRNA-mediated targeting of desmosomal genes in hiPSC-epicardial cells generated from healthy donors. scRNA-seq analysis identified the transcription factor TFAP2A (activating enhancer-binding protein 2 alpha) as a key trigger promoting this process. Gain- and loss-of-function studies on hiPSC-epicardial cells and primary adult epicardial-derived cells demonstrated that TFAP2A mediated epicardial differentiation through enhancing epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). Furthermore, examination of explanted hearts from patients with ACM revealed epicardial activation and expression of TFAP2A in the subepicardial mesenchyme. These data suggest that TFAP2A-mediated epicardial EMT underlies fibro-fatty remodeling in ACM, a process amenable to therapeutic intervention.

中文翻译:

心外膜分化驱动致心律失常性心肌病中的纤维脂肪重塑

致心律失常性心肌病 (ACM) 是一种遗传性疾病,通常由桥粒基因的致病变异引起,其特征是心脏进行性纤维化和脂肪组织积聚。由于重现这种表型的动物模型的局限性,纤维脂肪沉积的细胞起源和相关分子机制一直存在争议。在这里,我们使用人类诱导多能干细胞 (hiPSC) 衍生的心脏培养物、单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 和外植人类 ACM 心脏来研究心外膜对 ACM 纤维脂肪重塑的贡献。从 ACM 患者产生的 hiPSC-心外膜细胞显示出自发的纤维脂肪细胞分化,这在同基因对照中是不存在的。这进一步证实了 siRNA 介导的靶向健康供体产生的 hiPSC 心外膜细胞中的桥粒基因。scRNA-seq 分析确定转录因子 TFAP2A(激活增强子结合蛋白 2 α)是促进这一过程的关键触发因素。对 hiPSC 心外膜细胞和原代成人心外膜衍生细胞的功能获得和丧失研究表明,TFAP2A 通过增强上皮-间质转化 (EMT) 来介导心外膜分化。此外,对 ACM 患者移植心脏的检查显示,心外膜下间充质中存在心外膜激活和 TFAP2A 表达。这些数据表明 TFAP2A 介导的心外膜 EMT 是 ACM 中纤维脂肪重塑的基础,这是一个适合治疗干预的过程。scRNA-seq 分析确定转录因子 TFAP2A(激活增强子结合蛋白 2 α)是促进这一过程的关键触发因素。对 hiPSC 心外膜细胞和原代成人心外膜衍生细胞的功能获得和丧失研究表明,TFAP2A 通过增强上皮-间质转化 (EMT) 来介导心外膜分化。此外,对 ACM 患者移植心脏的检查显示,心外膜下间充质中存在心外膜激活和 TFAP2A 表达。这些数据表明 TFAP2A 介导的心外膜 EMT 是 ACM 中纤维脂肪重塑的基础,这是一个适合治疗干预的过程。scRNA-seq 分析确定转录因子 TFAP2A(激活增强子结合蛋白 2 α)是促进这一过程的关键触发因素。对 hiPSC 心外膜细胞和原代成人心外膜衍生细胞的功能获得和丧失研究表明,TFAP2A 通过增强上皮-间质转化 (EMT) 来介导心外膜分化。此外,对 ACM 患者移植心脏的检查显示,心外膜下间充质中存在心外膜激活和 TFAP2A 表达。这些数据表明 TFAP2A 介导的心外膜 EMT 是 ACM 中纤维脂肪重塑的基础,这是一个适合治疗干预的过程。对 hiPSC 心外膜细胞和原代成人心外膜衍生细胞的功能获得和丧失研究表明,TFAP2A 通过增强上皮-间质转化 (EMT) 来介导心外膜分化。此外,对 ACM 患者移植心脏的检查显示,心外膜下间充质中存在心外膜激活和 TFAP2A 表达。这些数据表明 TFAP2A 介导的心外膜 EMT 是 ACM 中纤维脂肪重塑的基础,这是一个适合治疗干预的过程。对 hiPSC 心外膜细胞和原代成人心外膜衍生细胞的功能获得和丧失研究表明,TFAP2A 通过增强上皮-间质转化 (EMT) 来介导心外膜分化。此外,对 ACM 患者移植心脏的检查显示,心外膜下间充质中存在心外膜激活和 TFAP2A 表达。这些数据表明 TFAP2A 介导的心外膜 EMT 是 ACM 中纤维脂肪重塑的基础,这是一个适合治疗干预的过程。对 ACM 患者移植心脏的检查显示,心外膜下间充质中存在心外膜激活和 TFAP2A 表达。这些数据表明 TFAP2A 介导的心外膜 EMT 是 ACM 中纤维脂肪重塑的基础,这是一个适合治疗干预的过程。对 ACM 患者移植心脏的检查显示,心外膜下间充质中存在心外膜激活和 TFAP2A 表达。这些数据表明 TFAP2A 介导的心外膜 EMT 是 ACM 中纤维脂肪重塑的基础,这是一个适合治疗干预的过程。
更新日期:2021-09-23
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