Transcription factors (TFs) control gene expression by direct binding to regulatory regions of target genes but also by impacting chromatin landscapes and modulating DNA accessibility for other TFs. In recent years several TFs have been defined that control cell fate decisions and effector functions in the immune system. Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are an immune cell type with the unique capacity to produce high amounts of type I interferons quickly in response to contact with viral components. Hereby, this cell type is involved in anti-infectious immune responses but also in the development of inflammatory and autoimmune diseases. To date, the global TF reservoir in pDCs early after activation remains to be fully characterized. To fill this gap, we have performed a comprehensive analysis in naïve versus TLR9-activated murine pDCs in a time course study covering early timepoints after stimulation (2 h, 6 h, 12 h) integrating gene expression (RNA-Seq) and chromatin landscape (ATAC-Seq) studies. To unravel the biological processes underlying the changes in TF expression on a global scale gene ontology (GO) analyses were performed. We found that 70% of all genes annotated as TFs in the mouse genome (1014 out of 1636) are expressed in pDCs for at least one stimulation time point and are covering a wide range of TF classes defined by their specific DNA binding mechanisms. GO analysis revealed involvement of TLR9-induced TFs in epigenetic modulation, NFκB and JAK-STAT signaling, and protein production in the endoplasmic reticulum. pDC activation predominantly “turned on” the chromatin regions associated with TF genes. Our in silico analyses pointed at the AP-1 family of TFs as less noticed but possibly important players in these cells after activation. AP-1 family members exhibit (1) increased gene expression, (2) enhanced chromatin accessibility in their promoter region, and (3) a TF DNA binding motif that is globally enriched in genomic regions that were found more accessible in pDCs after TLR9 activation. In this study we define the complete set of TLR9-regulated TFs in pDCs. Further, this study identifies the AP-1 family of TFs as potentially important but so far less well characterized regulators of pDC function.

中文翻译：

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活化浆细胞样树突状细胞中的转录因子库和染色质景观

转录因子 (TFs) 通过直接结合靶基因的调控区域以及影响染色质景观和调节其他 TFs 的 DNA 可及性来控制基因表达。近年来，已经定义了几种控制免疫系统中细胞命运决定和效应器功能的 TF。浆细胞样树突状细胞 (pDC) 是一种免疫细胞类型，具有在与病毒成分接触时快速产生大量 I 型干扰素的独特能力。因此，这种细胞类型参与抗感染免疫反应，但也参与炎症和自身免疫疾病的发展。迄今为止，激活后早期 pDC 中的全球 TF 储库仍有待充分表征。为了填补这个空白，我们在一项时间课程研究中对幼稚与 TLR9 激活的小鼠 pDC 进行了全面分析，该研究涵盖了刺激后的早期时间点（2 小时、6 小时、12 小时），整合了基因表达 (RNA-Seq) 和染色质景观 (ATAC-Seq)学习。为了揭示在全球范围内基因本体论 (GO) 分析中 TF 表达变化背后的生物学过程，我们进行了分析。我们发现，在小鼠基因组中注释为 TF 的所有基因中有 70%（1636 个中的 1014 个）在 pDC 中表达至少一个刺激时间点，并且涵盖了由其特定 DNA 结合机制定义的广泛的 TF 类别。GO 分析显示 TLR9 诱导的 TF 参与表观遗传调节、NFκB 和 JAK-STAT 信号传导以及内质网中的蛋白质产生。pDC 激活主要“打开”与 TF 基因相关的染色质区域。我们的计算机分析指出，AP-1 TFs 家族在激活后在这些细胞中不太引起注意，但可能是重要的参与者。AP-1 家族成员表现出 (1) 基因表达增加，(2) 其启动子区域染色质可及性增强，以及 (3) TF DNA 结合基序在基因组区域中全局富集，在 TLR9 激活后发现在 pDC 中更容易接近. 在这项研究中，我们定义了 pDC 中完整的 TLR9 调节的 TF。此外，这项研究将 AP-1 家族的 TFs 确定为潜在重要但迄今为止不太充分表征的 pDC 功能调节剂。我们的计算机分析指出，AP-1 TFs 家族在激活后在这些细胞中不太引起注意，但可能是重要的参与者。AP-1 家族成员表现出 (1) 基因表达增加，(2) 其启动子区域染色质可及性增强，以及 (3) TF DNA 结合基序在基因组区域中全局富集，在 TLR9 激活后发现在 pDC 中更容易接近. 在这项研究中，我们定义了 pDC 中完整的 TLR9 调节的 TF。此外，这项研究将 AP-1 家族的 TFs 确定为潜在重要但迄今为止不太充分表征的 pDC 功能调节剂。我们的计算机分析指出，AP-1 TFs 家族在激活后在这些细胞中不太引起注意，但可能是重要的参与者。AP-1 家族成员表现出 (1) 基因表达增加，(2) 其启动子区域染色质可及性增强，以及 (3) TF DNA 结合基序在基因组区域中全局富集，在 TLR9 激活后发现在 pDC 中更容易接近. 在这项研究中，我们定义了 pDC 中完整的 TLR9 调节的 TF。此外，这项研究将 AP-1 家族的 TFs 确定为潜在重要但迄今为止不太充分表征的 pDC 功能调节剂。(3) 一个 TF DNA 结合基序，在 TLR9 激活后发现在 pDC 中更容易接近的基因组区域中全局富集。在这项研究中，我们定义了 pDC 中完整的 TLR9 调节的 TF。此外，这项研究将 AP-1 家族的 TFs 确定为潜在重要但迄今为止不太充分表征的 pDC 功能调节剂。(3) 一个 TF DNA 结合基序，在 TLR9 激活后发现在 pDC 中更容易接近的基因组区域中全局富集。在这项研究中，我们定义了 pDC 中完整的 TLR9 调节的 TF。此外，这项研究将 AP-1 家族的 TFs 确定为潜在重要但迄今为止不太充分表征的 pDC 功能调节剂。