Alzheimer disease (AD) is the most common cause of dementia in older individuals (>65 years) and has a long presymptomatic phase. Preventive therapies for AD are not yet available, and potential disease-modifying therapies targeting amyloid-β plaques in symptomatic stages of AD have only just been approved in the United States. Small-molecule inhibitors of β-site amyloid precursor protein (APP)-cleaving enzyme 1 (BACE1; also known as β-secretase 1) reduce the production of amyloid-β peptide and are among the most advanced drug candidates for AD. However, to date all phase II and phase III clinical trials of BACE inhibitors were either concluded without benefit or discontinued owing to futility or the occurrence of adverse effects. Adverse effects included early, mild cognitive impairment that was associated with all but one inhibitor; preliminary results suggest that the cognitive effects are non-progressive and reversible. These discontinuations have raised questions regarding the suitability of BACE1 as a drug target for AD. In this Perspective, we discuss the status of BACE inhibitors and suggest ways in which the results of the discontinued trials can inform the development of future clinical trials of BACE inhibitors and related secretase modulators as preventative therapies. We also propose a series of experiments that should be performed to inform ‘go–no-go’ decisions in future trials with BACE inhibitors and consider the possibility that low levels of BACE1 inhibition could avoid adverse effects while achieving efficacy for AD prevention.

阿尔茨海默病 (AD) 是老年人（>65 岁）痴呆的最常见原因，并且症状前阶段较长。AD 的预防性疗法尚不可用，针对 AD 症状阶段的淀粉样蛋白-β 斑块的潜在疾病改善疗法刚刚在美国获得批准。β 位点淀粉样蛋白前体蛋白 (APP) 裂解酶 1 (BACE1；也称为 β-分泌酶 1) 的小分子抑制剂可减少淀粉样蛋白-β 肽的产生，是 AD 最先进的候选药物之一。然而，迄今为止，BACE 抑制剂的所有 II 期和 III 期临床试验要么没有获益，要么因无效或出现不良反应而终止。不良反应包括与除一种抑制剂外的所有抑制剂相关的早期轻度认知障碍；初步结果表明，认知影响是非渐进和可逆的。这些停药引发了关于 BACE1 是否适合作为 AD 药物靶点的问题。在这篇《观点》中，我们讨论了 BACE 抑制剂的状态，并提出了一些方法，这些终止试验的结果可以为 BACE 抑制剂和相关分泌酶调节剂作为预防性疗法的未来临床试验的发展提供信息。我们还提出了应该进行的一系列实验，以便在未来的 BACE 抑制剂试验中为“通过-不通过”决策提供信息，并考虑低水平的 BACE1 抑制可以避免不良反应同时实现 AD 预防功效的可能性。这些停药引发了关于 BACE1 是否适合作为 AD 药物靶点的问题。在这篇《观点》中，我们讨论了 BACE 抑制剂的状态，并提出了一些方法，这些终止试验的结果可以为 BACE 抑制剂和相关分泌酶调节剂作为预防性疗法的未来临床试验的发展提供信息。我们还提出了应该进行的一系列实验，以便在未来的 BACE 抑制剂试验中为“通过-不通过”决策提供信息，并考虑低水平的 BACE1 抑制可以避免不良反应同时实现 AD 预防功效的可能性。这些停药引发了关于 BACE1 是否适合作为 AD 药物靶点的问题。在这篇《观点》中，我们讨论了 BACE 抑制剂的状态，并提出了一些方法，这些终止试验的结果可以为 BACE 抑制剂和相关分泌酶调节剂作为预防性疗法的未来临床试验的发展提供信息。我们还提出了应该进行的一系列实验，以便在未来的 BACE 抑制剂试验中为“通过-不通过”决策提供信息，并考虑低水平的 BACE1 抑制可以避免不良反应同时实现 AD 预防功效的可能性。我们讨论了 BACE 抑制剂的状态，并提出了停止试验的结果可以为 BACE 抑制剂和相关分泌酶调节剂作为预防性疗法的未来临床试验的发展提供信息的方法。我们还提出了应该进行的一系列实验，以便在未来的 BACE 抑制剂试验中为“通过-不通过”决策提供信息，并考虑低水平的 BACE1 抑制可以避免不良反应同时实现 AD 预防功效的可能性。我们讨论了 BACE 抑制剂的状态，并提出了停止试验的结果可以为 BACE 抑制剂和相关分泌酶调节剂作为预防性疗法的未来临床试验的发展提供信息的方法。我们还提出了应该进行的一系列实验，以便在未来的 BACE 抑制剂试验中为“通过-不通过”决策提供信息，并考虑低水平的 BACE1 抑制可以避免不良反应同时实现 AD 预防功效的可能性。