Background: The mitochondrial metabolism has been associated with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) risk. Recent evidence also suggests the involvement of the genetic variability of the mitochondrial function in several traits involved in PDAC etiology. However, a systematic investigation of the genetic variability of mitochondrial genome (mtSNP) and of all the nuclear genes involved in its functioning (n-mtSNPs) has never been reported. Methods: We conducted a two-phase association study of mtSNPs and n-mtSNPs to assess their effect on PDAC risk. We analyzed 35,297 n-mtSNPs and 101 mtSNPs in up to 55,870 individuals (12,884 PDAC cases and 42,986 controls). In addition, we also conducted a gene-based analysis on 1,588 genes involved in mitochondrial metabolism using Multi-marker Analysis of GenoMic Annotation (MAGMA) software. Results: In the discovery phase, we identified 49 n-mtSNPs and no mtSNPs associated with PDAC risk ( P < 0.05). In the second phase, none of the findings were replicated. In the gene-level analysis, we observed that three genes ( TERT , SUGCT , and SURF1 ) involved in the mitochondrial metabolism showed an association below the Bonferroni-corrected threshold of statistical significance ( P = 0.05/1588 = 3.1 × 10−5). Conclusions: Even though the mitochondrial metabolism might be involved in PDAC etiology, our results, obtained in a study with one of the largest sample sizes to date, show that neither n-mtSNPs nor mtSNPs are associated with PDAC risk. Impact: This large case–control study does not support a role of the genetic variability of the mitochondrial function in PDAC risk.

中文翻译：

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线粒体代谢和胰腺癌风险相关的遗传多态性

背景：线粒体代谢与胰腺导管腺癌 (PDAC) 风险相关。最近的证据还表明线粒体功能的遗传变异性参与了 PDAC 病因学中涉及的几个特征。然而，从未报道过对线粒体基因组 (mtSNP) 的遗传变异性和参与其功能的所有核基因 (n-mtSNPs) 的系统研究。方法：我们对 mtSNP 和 n-mtSNP 进行了两阶段关联研究，以评估它们对 PDAC 风险的影响。我们分析了多达 55,870 个个体（12,884 个 PDAC 病例和 42,986 个对照）中的 35,297 个 n-mtSNP 和 101 个 mtSNP。此外，我们还使用基因组注释的多标记分析 (MAGMA) 软件对参与线粒体代谢的 1,588 个基因进行了基于基因的分析。结果：在发现阶段，我们确定了 49 个 n-mtSNP，没有发现与 PDAC 风险相关的 mtSNP（P < 0.05）。在第二阶段，没有任何发现被复制。在基因水平分析中，我们观察到参与线粒体代谢的三个基因（ TERT 、 SUGCT 和 SURF1 ）显示出低于 Bonferroni 校正的统计显着性阈值的关联（ P = 0.05/1588 = 3.1 × 10-5） . 结论：尽管线粒体代谢可能与 PDAC 病因有关，但我们在一项迄今为止样本量最大的研究中获得的结果表明，n-mtSNP 和 mtSNP 都与 PDAC 风险无关。影响：这项大型病例对照研究不支持线粒体功能的遗传变异性在 PDAC 风险中的作用。我们鉴定了 49 个 n-mtSNP，没有发现与 PDAC 风险相关的 mtSNP（P < 0.05）。在第二阶段，没有任何发现被复制。在基因水平分析中，我们观察到参与线粒体代谢的三个基因（ TERT 、 SUGCT 和 SURF1 ）显示出低于 Bonferroni 校正的统计显着性阈值的关联（ P = 0.05/1588 = 3.1 × 10-5） . 结论：尽管线粒体代谢可能与 PDAC 病因有关，但我们在一项迄今为止样本量最大的研究中获得的结果表明，n-mtSNP 和 mtSNP 都与 PDAC 风险无关。影响：这项大型病例对照研究不支持线粒体功能的遗传变异性在 PDAC 风险中的作用。我们鉴定了 49 个 n-mtSNP，没有发现与 PDAC 风险相关的 mtSNP（P < 0.05）。在第二阶段，没有任何发现被复制。在基因水平分析中，我们观察到参与线粒体代谢的三个基因（ TERT 、 SUGCT 和 SURF1 ）显示出低于 Bonferroni 校正的统计显着性阈值的关联（ P = 0.05/1588 = 3.1 × 10-5） . 结论：尽管线粒体代谢可能与 PDAC 病因有关，但我们在一项迄今为止样本量最大的研究中获得的结果表明，n-mtSNP 和 mtSNP 都与 PDAC 风险无关。影响：这项大型病例对照研究不支持线粒体功能的遗传变异性在 PDAC 风险中的作用。在基因水平分析中，我们观察到参与线粒体代谢的三个基因（ TERT 、 SUGCT 和 SURF1 ）显示出低于 Bonferroni 校正的统计显着性阈值的关联（ P = 0.05/1588 = 3.1 × 10-5） . 结论：尽管线粒体代谢可能与 PDAC 病因有关，但我们在一项迄今为止样本量最大的研究中获得的结果表明，n-mtSNP 和 mtSNP 都与 PDAC 风险无关。影响：这项大型病例对照研究不支持线粒体功能的遗传变异性在 PDAC 风险中的作用。在基因水平分析中，我们观察到参与线粒体代谢的三个基因（ TERT 、 SUGCT 和 SURF1 ）显示出低于 Bonferroni 校正的统计显着性阈值的关联（ P = 0.05/1588 = 3.1 × 10-5） . 结论：尽管线粒体代谢可能与 PDAC 病因有关，但我们在一项迄今为止样本量最大的研究中获得的结果表明，n-mtSNP 和 mtSNP 都与 PDAC 风险无关。影响：这项大型病例对照研究不支持线粒体功能的遗传变异性在 PDAC 风险中的作用。结论：尽管线粒体代谢可能与 PDAC 病因有关，但我们在一项迄今为止样本量最大的研究中获得的结果表明，n-mtSNP 和 mtSNP 都与 PDAC 风险无关。影响：这项大型病例对照研究不支持线粒体功能的遗传变异性在 PDAC 风险中的作用。结论：尽管线粒体代谢可能与 PDAC 病因有关，但我们在一项迄今为止样本量最大的研究中获得的结果表明，n-mtSNP 和 mtSNP 都与 PDAC 风险无关。影响：这项大型病例对照研究不支持线粒体功能的遗传变异性在 PDAC 风险中的作用。