Hypomyelinating leukodystrophy 17 is an autosomal recessive disease affecting myelin-forming oligodendroglial cells in the central nervous system. The gene responsible for HLD17 encodes aminoacyl-tRNA synthase complex-interacting multifunctional protein 2, whose product proteins form a scaffold that supports aminoacyl-tRNA synthetases throughout the cell body. Here we show that the HLD17-associated nonsense mutation (Tyr35-to-Ter [Y35X]) of AIMP2 localizes AIMP2 proteins as aggregates into the Golgi bodies in mouse oligodendroglial FBD-102b cells. Wild type AIMP2 proteins, in contrast, are distributed throughout the cell body. Expression of the Y35X mutant proteins, but not the wild type proteins, in cells upregulates Golgi stress signaling involving caspase-2 activation. Cells expressing the wild type proteins exhibit differentiated phenotypes with web-like structures bearing many processes following the induction of differentiation, whereas cells expressing the Y35X mutant proteins fail to differentiate. Furthermore, CASP2 knockdown but not control knockdown reverses the phenotypes of cells expressing the mutant proteins. These results suggest that HLD17-associated AIMP2 mutant proteins are localized in the Golgi bodies where their proteins stimulate Golgi stress-responsive CASP2 to inhibit differentiation; this effect is ameliorated by knockdown of CASP2. These findings may reveal some of the molecular and cellular pathological mechanisms underlying HLD17 and possible approaches to ameliorating the disease’s effects.

低髓鞘性脑白质营养不良 17 是一种常染色体隐性遗传病，影响中枢神经系统中形成髓鞘的少突胶质细胞。负责 HLD17 的基因编码氨酰-tRNA 合成酶复合物相互作用的多功能蛋白 2，其产物蛋白形成支架，支持整个细胞体的氨酰-tRNA 合成酶。在这里，我们显示 AIMP2 的 HLD17 相关无义突变 (Tyr35 到 Ter [Y35X]) 将 AIMP2 蛋白作为聚集体定位到小鼠少突胶质细胞 FBD-102b 细胞中的高尔基体中。相反，野生型 AIMP2 蛋白分布在整个细胞体中。Y35X 突变蛋白而非野生型蛋白在细胞中的表达上调了涉及 caspase-2 激活的高尔基体应激信号。表达野生型蛋白的细胞表现出分化的表型，具有网状结构，在诱导分化后具有许多过程，而表达 Y35X 突变蛋白的细胞则不能分化。此外，CASP2 组合式而非对照组合式逆转了表达突变蛋白的细胞的表型。这些结果表明 HLD17 相关的 AIMP2 突变蛋白位于高尔基体中，它们的蛋白质刺激高尔基体应激反应的 CASP2 以抑制分化。通过敲除 CASP2 可以改善这种效果。这些发现可能揭示了 HLD17 的一些分子和细胞病理机制以及改善疾病影响的可能方法。而表达 Y35X 突变蛋白的细胞则无法分化。此外，CASP2 组合式而非对照组合式逆转了表达突变蛋白的细胞的表型。这些结果表明 HLD17 相关的 AIMP2 突变蛋白位于高尔基体中，它们的蛋白质刺激高尔基体应激反应的 CASP2 以抑制分化。通过敲除 CASP2 可以改善这种效果。这些发现可能揭示了 HLD17 的一些分子和细胞病理机制以及改善疾病影响的可能方法。而表达 Y35X 突变蛋白的细胞则无法分化。此外，CASP2 组合式而非对照组合式逆转了表达突变蛋白的细胞的表型。这些结果表明 HLD17 相关的 AIMP2 突变蛋白位于高尔基体中，它们的蛋白质刺激高尔基体应激反应的 CASP2 以抑制分化。通过敲除 CASP2 可以改善这种效果。这些发现可能揭示了 HLD17 的一些分子和细胞病理机制以及改善疾病影响的可能方法。这些结果表明 HLD17 相关的 AIMP2 突变蛋白位于高尔基体中，它们的蛋白质刺激高尔基体应激反应的 CASP2 以抑制分化。通过敲除 CASP2 可以改善这种效果。这些发现可能揭示了 HLD17 的一些分子和细胞病理机制以及改善疾病影响的可能方法。这些结果表明 HLD17 相关的 AIMP2 突变蛋白位于高尔基体中，它们的蛋白质刺激高尔基体应激反应的 CASP2 以抑制分化。通过敲除 CASP2 可以改善这种效果。这些发现可能揭示了 HLD17 的一些分子和细胞病理机制以及改善疾病影响的可能方法。