Increased levels of reactive oxygen and nitrogen species play an important role in the development and progression of neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's and Parkinson's disease. The overproduction of these highly reactive chemical species leads to DNA damage and subsequent activation of the poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) enzyme. Several studies have demonstrated the potential use of PARP inhibitors for neuroprotection. We previously reported that the dual Src/Abl kinase inhibitor bosutinib (BOS) decreases PARP activity and acts as a chemosensitizer in cancer cells. In this study, we evaluated the neuroprotective potential of BOS with respect to its inhibitory effect on cellular poly(ADP-ribos)ylation (PARylation) using a 3-morpholinosydnonimine (SIN1)-mediated cellular toxicity model. Our data suggest that pretreatment with BOS, especially at lower doses, significantly decreased the level of SIN1-induced cellular PARylation. This regulation pattern of PARylation was found to be associated with the protective effect of BOS against SIN1 on the viability of retinoic acid-differentiated SH-SY5Y cells. Furthermore, while PARP-1 expression was decreased, phosphorylation of SAPK/JNK was not reverted at the observed neuroprotective doses of BOS. In conclusion, we suggest a novel mechanism for the neuroprotective effect of BOS involving the inhibition of cellular PARylation.

中文翻译：

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波舒替尼神经保护作用的新潜在机制：在 SIN1 介导的神经毒性中恢复毒性诱导的 PARylation

活性氧和氮物质水平的增加在神经退行性疾病（例如阿尔茨海默病和帕金森病）的发展和进展中起重要作用。这些高反应性化学物质的过量产生导致 DNA 损伤和随后的聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 酶的激活。几项研究已经证明了 PARP 抑制剂在神经保护方面的潜在用途。我们之前报道过双重 Src/Abl 激酶抑制剂博舒替尼 (BOS) 会降低 PARP 活性并在癌细胞中充当化学增敏剂。在这项研究中，我们使用 3-morpholinosydnonimine (SIN1) 介导的细胞毒性模型评估了 BOS 对细胞多聚 (ADP-核糖) 化 (PARylation) 的抑制作用的神经保护潜力。我们的数据表明，用 BOS 预处理，特别是在较低剂量下，显着降低了 SIN1 诱导的细胞 PARylation 水平。发现这种 PARylation 的调节模式与 BOS 对 SIN1 对视黄酸分化的 SH-SY5Y 细胞活力的保护作用有关。此外，虽然 PARP-1 表达降低，但在观察到的 BOS 神经保护剂量下，SAPK/JNK 的磷酸化并未恢复。总之，我们提出了一种涉及抑制细胞 PARylation 的 BOS 神经保护作用的新机制。发现这种 PARylation 的调节模式与 BOS 对 SIN1 对视黄酸分化的 SH-SY5Y 细胞活力的保护作用有关。此外，虽然 PARP-1 表达降低，但在观察到的 BOS 神经保护剂量下，SAPK/JNK 的磷酸化并未恢复。总之，我们提出了一种涉及抑制细胞 PARylation 的 BOS 神经保护作用的新机制。发现这种 PARylation 的调节模式与 BOS 对 SIN1 对视黄酸分化的 SH-SY5Y 细胞活力的保护作用有关。此外，虽然 PARP-1 表达降低，但在观察到的 BOS 神经保护剂量下，SAPK/JNK 的磷酸化并未恢复。总之，我们提出了一种涉及抑制细胞 PARylation 的 BOS 神经保护作用的新机制。