At present, limited biomarkers exist to reliably understand, diagnose, and monitor the progression of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), a fatal neurological disease characterized by motor neuron death. Standard MRI technology can only be used to exclude a diagnosis of ALS, but 1H-MRS technology, which measures neurochemical composition, may provide the unique ability to reveal biomarkers that are specific to ALS and sensitive enough to diagnose patients at early stages in disease progression. In this review, we present a summary of current theories of how mitochondrial energetics and an altered glutamate/GABA neurotransmitter flux balance play a role in the pathogenesis of ALS. The theories are synthesized into a model that predicts how pathogenesis impacts glutamate and GABA concentrations. When compared with the results of all MRS studies published to date that measure the absolute concentrations of these neurochemicals in ALS patients, results were variable. However, when normalized for neuronal volume using the MRS biomarker N-acetyl aspartate (NAA), there is clear evidence for an elevation of neuronal glutamate in nine out of thirteen studies reviewed, an observation consistent with the predictions of the model of increased activity of glutamatergic neurons and excitotoxicity. We propose that this increase in neuronal glutamate concentration, in combination with decreased neuronal volume, is specific to the pathology of ALS. In addition, when normalized to glutamate levels, there is clear evidence for a decrease in neuronal GABA in three out of four possible studies reviewed, a finding consistent with a loss of inhibitory regulation contributing to excessive neuronal excitability. The combination of a decreased GABA/Glx ratio with an elevated Glx/NAA ratio may enhance the specificity for 1H-MRS detection of ALS and ability to monitor glutamatergic and GABAergic targeted therapeutics. Additional longitudinal studies calculating the exact value of these ratios are needed to test these hypotheses and understand how ratios may change over the course of disease progression. Proposed modifications to the experimental design of the reviewed 1H MRS studies may also increase the sensitivity of the technology to changes in these neurochemicals, particularly in early stages of disease progression.

中文翻译：

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1H 磁共振波谱了解 ALS 的生物学基础，及早诊断患者并监测疾病进展。

目前，能够可靠地了解、诊断和监测肌萎缩侧索硬化 (ALS) 的生物标志物有限，ALS 是一种以运动神经元死亡为特征的致命神经系统疾病。标准 MRI 技术只能用于排除 ALS 的诊断，但测量神经化学成分的 1H-MRS 技术可以提供独特的能力来揭示 ALS 特有的生物标志物，并且足够敏感，可以在疾病进展的早期阶段诊断患者. 在这篇综述中，我们总结了线粒体能量学和改变的谷氨酸/GABA 神经递质通量平衡如何在 ALS 发病机制中发挥作用的当前理论。这些理论被综合成一个模型，该模型预测发病机制如何影响谷氨酸和 GABA 浓度。与迄今为止发表的所有测量 ALS 患者中这些神经化学物质绝对浓度的 MRS 研究的结果相比，结果是可变的。然而，当使用 MRS 生物标志物 N-乙酰天冬氨酸 (NAA) 对神经元体积进行标准化时，有明确的证据表明在所审查的 13 项研究中有 9 项神经元谷氨酸升高，这一观察结果与神经元活性增加模型的预测一致。谷氨酸能神经元和兴奋性毒性。我们提出，这种神经元谷氨酸浓度的增加，加上神经元体积的减少，是 ALS 病理学特有的。此外，当标准化为谷氨酸水平时，在审查的四项可能研究中的三项中，有明确的证据表明神经元 GABA 减少，这一发现与导致神经元过度兴奋的抑制性调节的丧失一致。GABA/Glx 比值降低与 Glx/NAA 比值升高的组合可以增强 1H-MRS 检测 ALS 的特异性以及监测谷氨酸能和 GABA 能靶向治疗的能力。需要额外的纵向研究来计算这些比率的确切值，以检验这些假设并了解比率在疾病进展过程中可能如何变化。对已审查的 1H MRS 研究的实验设计的拟议修改也可能增加该技术对这些神经化学物质变化的敏感性，特别是在疾病进展的早期阶段。GABA/Glx 比值降低与 Glx/NAA 比值升高的组合可以增强 1H-MRS 检测 ALS 的特异性以及监测谷氨酸能和 GABA 能靶向治疗的能力。需要额外的纵向研究来计算这些比率的确切值，以检验这些假设并了解比率在疾病进展过程中可能如何变化。对已审查的 1H MRS 研究的实验设计的拟议修改也可能增加该技术对这些神经化学物质变化的敏感性，特别是在疾病进展的早期阶段。GABA/Glx 比值降低与 Glx/NAA 比值升高的组合可以增强 1H-MRS 检测 ALS 的特异性以及监测谷氨酸能和 GABA 能靶向治疗的能力。需要额外的纵向研究来计算这些比率的确切值，以检验这些假设并了解比率在疾病进展过程中可能如何变化。对已审查的 1H MRS 研究的实验设计的拟议修改也可能增加该技术对这些神经化学物质变化的敏感性，特别是在疾病进展的早期阶段。需要额外的纵向研究来计算这些比率的确切值，以检验这些假设并了解比率在疾病进展过程中可能如何变化。对已审查的 1H MRS 研究的实验设计的拟议修改也可能增加该技术对这些神经化学物质变化的敏感性，特别是在疾病进展的早期阶段。需要额外的纵向研究来计算这些比率的确切值，以检验这些假设并了解比率在疾病进展过程中可能如何变化。对已审查的 1H MRS 研究的实验设计的拟议修改也可能增加该技术对这些神经化学物质变化的敏感性，特别是在疾病进展的早期阶段。