Glycosaminoglycans (GAGs) are linear anionic periodic polysaccharides participating in a number of biologically relevant processes in the extracellular matrix via interactions with their protein targets. Due to their periodicity, conformational flexibility, pseudo-symmetry of the sulfation pattern, and the key role of electrostatics, these molecules are challenging for both experimental and theoretical approaches. In particular, conventional molecular docking applied for GAGs longer than 10-mer experiences severe difficulties. In this work, for the first time, 24- and 48-meric GAGs were docked using all-atomic repulsive-scaling Hamiltonian replica exchange molecular dynamics (RS-REMD), a novel methodology based on replicas with van der Waals radii of interacting molecules being scaled. This approach performed well for proteins complexed with oligomeric GAGs and is independent of their length, which distinguishes it from other molecular docking approaches. We built a model of long GAGs in complex with a proliferation-inducing ligand (APRIL) prebound to its receptors, the B cell maturation antigen and the transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor (TACI). Furthermore, the prediction power of the RS-REMD for this tertiary complex was evaluated. We conclude that the TACI–GAG interaction could be potentially amplified by TACI’s binding to APRIL. RS-REMD outperformed Autodock3, the docking program previously proven the best for short GAGs.

中文翻译：

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使用长糖胺聚糖模拟三级复合物 APRIL/TACI 的高级分子动力学方法

糖胺聚糖 (GAG) 是线性阴离子周期性多糖，通过与其蛋白质靶标的相互作用参与细胞外基质中的许多生物学相关过程。由于它们的周期性、构象灵活性、硫酸化模式的伪对称性以及静电的关键作用，这些分子对实验和理论方法都具有挑战性。特别是，应用于超过 10 聚体的 GAG 的常规分子对接遇到了严重的困难。在这项工作中，第一次使用全原子排斥尺度哈密顿复制交换分子动力学 (RS-REMD) 对接 24 和 48 位 GAG，这是一种基于相互作用分子范德华半径复制的新方法被缩放。这种方法对于与寡聚 GAG 复合的蛋白质表现良好，并且与它们的长度无关，这使其与其他分子对接方法不同。我们建立了一个长 GAG 模型，它与预结合其受体的增殖诱导配体 (APRIL)、B 细胞成熟抗原和跨膜激活剂、钙调节剂和亲环蛋白配体相互作用物 (TACI) 复合。此外，评估了 RS-REMD 对该三级复合体的预测能力。我们得出结论，TACI-GAG 相互作用可能通过 TACI 与 APRIL 的结合而被放大。RS-REMD 优于 Autodock3，该对接程序以前被证明是最适合短 GAG 的。我们建立了一个长 GAG 模型，它与预结合其受体的增殖诱导配体 (APRIL)、B 细胞成熟抗原和跨膜激活剂、钙调节剂和亲环蛋白配体相互作用物 (TACI) 复合。此外，评估了 RS-REMD 对该三级复合体的预测能力。我们得出结论，TACI-GAG 相互作用可能通过 TACI 与 APRIL 的结合而被放大。RS-REMD 优于 Autodock3，该对接程序以前被证明是最适合短 GAG 的。我们建立了一个长 GAG 模型，它与预结合其受体的增殖诱导配体 (APRIL)、B 细胞成熟抗原和跨膜激活剂、钙调节剂和亲环蛋白配体相互作用物 (TACI) 复合。此外，评估了 RS-REMD 对该三级复合体的预测能力。我们得出结论，TACI-GAG 相互作用可能通过 TACI 与 APRIL 的结合而被放大。RS-REMD 优于 Autodock3，该对接程序以前被证明是最适合短 GAG 的。我们得出结论，TACI-GAG 相互作用可能通过 TACI 与 APRIL 的结合而被放大。RS-REMD 优于 Autodock3，该对接程序以前被证明是最适合短 GAG 的。我们得出结论，TACI-GAG 相互作用可能通过 TACI 与 APRIL 的结合而被放大。RS-REMD 优于 Autodock3，该对接程序以前被证明是最适合短 GAG 的。