Genetic, lifestyle, and environmental factors can lead to perturbations in circulating lipid levels and increase the risk of cardiovascular and metabolic diseases. However, how changes in individual lipid species contribute to disease risk is often unclear. Moreover, little is known about the role of lipids on cardiovascular disease in Pakistan, a population historically underrepresented in cardiovascular studies. We characterised the genetic architecture of the human blood lipidome in 5662 hospital controls from the Pakistan Risk of Myocardial Infarction Study (PROMIS) and 13,814 healthy British blood donors from the INTERVAL study. We applied a candidate causal gene prioritisation tool to link the genetic variants associated with each lipid to the most likely causal genes, and Gaussian Graphical Modelling network analysis to identify and illustrate relationships between lipids and genetic loci. We identified 253 genetic associations with 181 lipids measured using direct infusion high-resolution mass spectrometry in PROMIS, and 502 genetic associations with 244 lipids in INTERVAL. Our analyses revealed new biological insights at genetic loci associated with cardiometabolic diseases, including novel lipid associations at the LPL, MBOAT7, LIPC, APOE-C1-C2-C4, SGPP1, and SPTLC3 loci. Our findings, generated using a distinctive lipidomics platform in an understudied South Asian population, strengthen and expand the knowledge base of the genetic determinants of lipids and their association with cardiometabolic disease-related loci.

中文翻译：

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对 5000 多名南亚人血脂代谢物的全基因组分析揭示了心脏代谢疾病基因座的生物学见解

遗传、生活方式和环境因素会导致循环血脂水平的紊乱，并增加心血管和代谢疾病的风险。然而，个体脂质种类的变化如何导致疾病风险通常尚不清楚。此外，在巴基斯坦，人们对脂质对心血管疾病的作用知之甚少，这是一个历史上在心血管研究中代表性不足的人群。我们在来自巴基斯坦心肌梗塞风险研究 (PROMIS) 的 5662 名医院对照和来自 INTERVAL 研究的 13,814 名健康英国献血者中描述了人类血脂组的遗传结构。我们应用了一个候选因果基因优先排序工具，将与每种脂质相关的遗传变异与最可能的因果基因联系起来，和高斯图形建模网络分析，以识别和说明脂质和遗传基因座之间的关系。我们在 PROMIS 中使用直接输注高分辨率质谱法测量了 253 个遗传关联与 181 种脂质，在 INTERVAL 中确定了 502 个与 244 种脂质的遗传关联。我们的分析揭示了与心脏代谢疾病相关的基因位点的新生物学见解，包括 LPL、MBOAT7、LIPC、APOE-C1-C2-C4、SGPP1 和 SPTLC3 位点的新脂质关联。我们的研究结果是在一个未被充分研究的南亚人群中使用独特的脂质组学平台生成的，加强和扩展了脂质遗传决定因素及其与心脏代谢疾病相关基因座关联的知识库。我们在 PROMIS 中使用直接输注高分辨率质谱法测量了 253 个遗传关联与 181 种脂质，在 INTERVAL 中确定了 502 个与 244 种脂质的遗传关联。我们的分析揭示了与心脏代谢疾病相关的基因位点的新生物学见解，包括 LPL、MBOAT7、LIPC、APOE-C1-C2-C4、SGPP1 和 SPTLC3 位点的新脂质关联。我们的研究结果是在一个未被充分研究的南亚人群中使用独特的脂质组学平台生成的，加强和扩展了脂质遗传决定因素及其与心脏代谢疾病相关基因座关联的知识库。我们在 PROMIS 中使用直接输注高分辨率质谱法测量了 253 个遗传关联与 181 种脂质，在 INTERVAL 中确定了 502 个与 244 种脂质的遗传关联。我们的分析揭示了与心脏代谢疾病相关的基因位点的新生物学见解，包括 LPL、MBOAT7、LIPC、APOE-C1-C2-C4、SGPP1 和 SPTLC3 位点的新脂质关联。我们的研究结果是在一个未被充分研究的南亚人群中使用独特的脂质组学平台生成的，加强和扩展了脂质遗传决定因素及其与心脏代谢疾病相关基因座关联的知识库。我们的分析揭示了与心脏代谢疾病相关的基因位点的新生物学见解，包括 LPL、MBOAT7、LIPC、APOE-C1-C2-C4、SGPP1 和 SPTLC3 位点的新脂质关联。我们的研究结果是在一个未被充分研究的南亚人群中使用独特的脂质组学平台生成的，加强和扩展了脂质遗传决定因素及其与心脏代谢疾病相关基因座关联的知识库。我们的分析揭示了与心脏代谢疾病相关的基因位点的新生物学见解，包括 LPL、MBOAT7、LIPC、APOE-C1-C2-C4、SGPP1 和 SPTLC3 位点的新脂质关联。我们的研究结果是在一个未被充分研究的南亚人群中使用独特的脂质组学平台生成的，加强和扩展了脂质遗传决定因素及其与心脏代谢疾病相关基因座关联的知识库。