Duchenne muscular dystrophy, like other muscular dystrophies, is a progressive disorder hallmarked by muscle degeneration, inflammation, and fibrosis. Latent transforming growth factor β (TGFβ) binding protein 4 (LTBP4) is an extracellular matrix protein found in muscle. LTBP4 sequesters and inhibits a precursor form of TGFβ. LTBP4 was originally identified from a genome-wide search for genetic modifiers of muscular dystrophy in mice, where there are two different alleles. The protective form of LTBP4, which contains an insertion of 12 amino acids in the protein’s hinge region, was linked to increased sequestration of latent TGFβ, enhanced muscle membrane stability, and reduced muscle fibrosis. The deleterious form of LTBP4 protein, lacking 12 amino acids, was more susceptible to proteolysis and promoted release of latent TGF-β, and together, these data underscored the functional role of LTBP4’s hinge. Here, we generated a monoclonal human anti-LTBP4 antibody directed toward LTBP4’s hinge region. In vitro, anti-LTBP4 bound LTBP4 protein and reduced LTBP4 proteolytic cleavage. In isolated myofibers, the LTBP4 antibody stabilized the sarcolemma from injury. In vivo, anti-LTBP4 treatment of dystrophic mice protected muscle against force loss induced by eccentric contraction. Anti-LTBP4 treatment also reduced muscle fibrosis and enhanced muscle force production, including in the diaphragm muscle, where respiratory function was improved. Moreover, the anti-LTBP4 in combination with prednisone, a standard of care for Duchenne muscular dystrophy, further enhanced muscle function and protected against injury in mdx mice. These data demonstrate the potential of anti-LTBP4 antibodies to treat muscular dystrophy.

中文翻译：

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抗潜在 TGFβ 结合蛋白 4 抗体可改善肌肉功能并减少肌营养不良症中的肌肉纤维化

与其他肌营养不良症一样，杜氏肌营养不良症是一种以肌肉退化、炎症和纤维化为特征的进行性疾病。潜伏转化生长因子 β (TGFβ) 结合蛋白 4 (LTBP4) 是一种存在于肌肉中的细胞外基质蛋白。LTBP4 隔离并抑制 TGFβ 的前体形式。LTBP4 最初是通过对小鼠肌肉萎缩症遗传修饰物的全基因组搜索确定的，其中有两个不同的等位基因。LTBP4 的保护性形式在蛋白质的铰链区插入了 12 个氨基酸，与潜在 TGFβ 的隔离增加、肌肉膜稳定性增强和肌肉纤维化减少有关。LTBP4 蛋白的有害形式缺乏 12 个氨基酸，更容易受到蛋白水解并促进潜伏 TGF-β 的释放，同时，这些数据强调了 LTBP4 铰链的功能作用。在这里，我们产生了一种针对 LTBP4 铰链区的单克隆人抗 LTBP4 抗体。在体外，抗 LTBP4 结合 LTBP4 蛋白并减少 LTBP4 蛋白水解切割。在分离的肌纤维中，LTBP4 抗体稳定了肌膜免受损伤。在体内，营养不良小鼠的抗 LTBP4 治疗可保护肌肉免受离心收缩引起的力损失。抗 LTBP4 治疗还减少了肌肉纤维化并增强了肌肉力量的产生，包括呼吸功能得到改善的膈肌。此外，抗 LTBP4 与强的松（一种治疗 Duchenne 肌营养不良症的标准疗法）联合使用，可进一步增强肌肉功能并防止损伤。我们产生了一种针对 LTBP4 铰链区的单克隆人抗 LTBP4 抗体。在体外，抗 LTBP4 结合 LTBP4 蛋白并减少 LTBP4 蛋白水解切割。在分离的肌纤维中，LTBP4 抗体稳定了肌膜免受损伤。在体内，营养不良小鼠的抗 LTBP4 治疗可保护肌肉免受离心收缩引起的力损失。抗 LTBP4 治疗还减少了肌肉纤维化并增强了肌肉力量的产生，包括呼吸功能得到改善的膈肌。此外，抗 LTBP4 与强的松（一种治疗 Duchenne 肌营养不良症的标准疗法）联合使用，可进一步增强肌肉功能并防止损伤。我们产生了一种针对 LTBP4 铰链区的单克隆人抗 LTBP4 抗体。在体外，抗 LTBP4 结合 LTBP4 蛋白并减少 LTBP4 蛋白水解切割。在分离的肌纤维中，LTBP4 抗体稳定了肌膜免受损伤。在体内，营养不良小鼠的抗 LTBP4 治疗可保护肌肉免受离心收缩引起的力损失。抗 LTBP4 治疗还减少了肌肉纤维化并增强了肌肉力量的产生，包括呼吸功能得到改善的膈肌。此外，抗 LTBP4 与强的松（一种治疗 Duchenne 肌营养不良症的标准疗法）联合使用，可进一步增强肌肉功能并防止损伤。在分离的肌纤维中，LTBP4 抗体稳定了肌膜免受损伤。在体内，营养不良小鼠的抗 LTBP4 治疗可保护肌肉免受离心收缩引起的力损失。抗 LTBP4 治疗还减少了肌肉纤维化并增强了肌肉力量的产生，包括呼吸功能得到改善的膈肌。此外，抗 LTBP4 与强的松（一种治疗 Duchenne 肌营养不良症的标准疗法）联合使用，可进一步增强肌肉功能并防止损伤。在分离的肌纤维中，LTBP4 抗体稳定了肌膜免受损伤。在体内，营养不良小鼠的抗 LTBP4 治疗可保护肌肉免受离心收缩引起的力损失。抗 LTBP4 治疗还减少了肌肉纤维化并增强了肌肉力量的产生，包括呼吸功能得到改善的膈肌。此外，抗 LTBP4 与强的松（一种治疗 Duchenne 肌营养不良症的标准疗法）联合使用，可进一步增强肌肉功能并防止损伤。包括膈肌，呼吸功能得到改善。此外，抗 LTBP4 与强的松（一种治疗 Duchenne 肌营养不良症的标准疗法）联合使用，可进一步增强肌肉功能并防止损伤。包括膈肌，呼吸功能得到改善。此外，抗 LTBP4 与强的松（一种治疗 Duchenne 肌营养不良症的标准疗法）联合使用，可进一步增强肌肉功能并防止损伤。mdx鼠标。这些数据证明了抗 LTBP4 抗体治疗肌营养不良症的潜力。