The cellular responses to hypoxia or hypoxia-ischemia (HI) are governed largely by the hypoxia-inducible factor (HIF) family of transcription factors. Our previous studies show that HIF-1α induction is an important factor that mediates protective effects in the brain after neonatal HI. In the present study, we investigated the contribution of another closely related HIF α isoform, HIF-2α, specifically the neuronal HIF-2α, to brain HI injury. Homozygous transgenic mice with a floxed exon 2 of HIF-2α were bred with CaMKIIα-Cre mice to generate a mouse line with selective deletion of HIF-2α in forebrain neurons. These mice, along with their wildtype littermates, were subjected to HI at postnatal day 9. Brain injury at different ages was evaluated by the levels of cleaved caspase-3 and spectrin breakdown products at 24 hr; and histologically at 6 days or 3 months after HI. Multiple behavioral tests were performed at 3 months, prior to sacrifice. Loss of neuronal HIF-2α exacerbated brain injury during the acute (24 hr) and subacute phases (6 days), with a trend toward more severe volume loss in the adult brain. The long-term brain function for coordinated movement and recognition memory, however, were not impacted in the neuronal HIF-2α deficient mice. Our data suggest that, similar to HIF-1α, neuronal HIF-2α promotes cell survival in the immature mouse brain. The two HIF alpha isoforms may act through partially overlapping or distinct transcriptional targets to mediate their intrinsic protective responses against neonatal HI brain injury.

中文翻译：

---

缺氧诱导因子2α的神经元缺乏增加新生小鼠缺氧缺血性脑损伤

细胞对缺氧或缺氧缺血 (HI) 的反应主要由转录因子的缺氧诱导因子 (HIF) 家族控制。我们之前的研究表明，HIF-1α 诱导是介导新生儿 HI 后大脑保护作用的重要因素。在本研究中，我们研究了另一种密切相关的 HIF α 亚型 HIF-2α，特别是神经元 HIF-2α，对脑 HI 损伤的贡献。将具有 HIF-2α 的 floxed 外显子 2 的纯合转基因小鼠与 CaMKIIα-Cre 小鼠繁殖，以产生在前脑神经元中选择性缺失 HIF-2α 的小鼠系。这些小鼠，连同它们的野生型同窝仔，在出生后第 9 天接受 HI。通过 24 小时切割的 caspase-3 和血影蛋白分解产物的水平评估不同年龄的脑损伤；在 HI 后 6 天或 3 个月进行组织学检查。在处死前 3 个月进行了多项行为测试。在急性期（24 小时）和亚急性期（6 天），神经元 HIF-2α 的缺失加剧了脑损伤，成人脑容量减少的趋势更为严重。然而，在神经元 HIF-2α 缺陷小鼠中，协调运动和识别记忆的长期大脑功能并未受到影响。我们的数据表明，与 HIF-1α 相似，神经元 HIF-2α 促进未成熟小鼠大脑中的细胞存活。两种 HIF α 亚型可能通过部分重叠或不同的转录靶点发挥作用，以介导它们对新生儿 HI 脑损伤的内在保护反应。在急性期（24 小时）和亚急性期（6 天），神经元 HIF-2α 的缺失加剧了脑损伤，成人脑容量减少的趋势更为严重。然而，在神经元 HIF-2α 缺陷小鼠中，协调运动和识别记忆的长期大脑功能并未受到影响。我们的数据表明，与 HIF-1α 相似，神经元 HIF-2α 促进未成熟小鼠大脑中的细胞存活。两种 HIF α 亚型可能通过部分重叠或不同的转录靶点发挥作用，以介导它们对新生儿 HI 脑损伤的内在保护反应。在急性期（24 小时）和亚急性期（6 天），神经元 HIF-2α 的缺失加剧了脑损伤，成人脑容量减少的趋势更为严重。然而，在神经元 HIF-2α 缺陷小鼠中，协调运动和识别记忆的长期大脑功能并未受到影响。我们的数据表明，与 HIF-1α 相似，神经元 HIF-2α 促进未成熟小鼠大脑中的细胞存活。两种 HIF α 亚型可能通过部分重叠或不同的转录靶点发挥作用，以介导它们对新生儿 HI 脑损伤的内在保护反应。在神经元 HIF-2α 缺陷小鼠中没有受到影响。我们的数据表明，与 HIF-1α 相似，神经元 HIF-2α 促进未成熟小鼠大脑中的细胞存活。两种 HIF α 亚型可能通过部分重叠或不同的转录靶点发挥作用，以介导它们对新生儿 HI 脑损伤的内在保护反应。在神经元 HIF-2α 缺陷小鼠中没有受到影响。我们的数据表明，与 HIF-1α 相似，神经元 HIF-2α 促进未成熟小鼠大脑中的细胞存活。两种 HIF α 亚型可能通过部分重叠或不同的转录靶点发挥作用，以介导它们对新生儿 HI 脑损伤的内在保护反应。