The sanitary emergency installed in the world, generated by the pandemic of COVID-19, instigates the search for scientific strategies to mitigate the damage caused by the disease to different sectors of society. The disease caused by the coronavirus, SARS-CoV-2, reached 216 countries/territories, where about 199 million people were reported with the infection. Of these, more than 4 million died. In this sense, strategies involving the development of new antiviral molecules are extremely important. The main protease (Mpro) from SARS-CoV-2 is an important target, which has been widely studied for antiviral treatment. This work aims to perform a screening of pharmacodynamics and pharmacokinetics of synthetic hybrids from thymoquinone and artemisin (THY-ART) against COVID-19. Molecular docking studies indicated that hybrids of artemisinin and thymoquinone showed a relevant interaction with the active fraction of the enzyme Mpro, when compared to the reference drugs. Furthermore, hybrids show an improvement in the interaction of substances with the enzyme, mainly due to the higher frequency of interactions with the Thr199 residue. ADMET studies indicated that hybrids tend to permeate biological membranes, allowing good human intestinal absorption, with low partition to the central nervous system, potentiation for CYP-450 enzyme inhibitors, low risk of toxicity compared to commercially available drugs, considering mainly mutagenicity and cardiotoxicity, low capacity of hybrids to permeate the blood–brain barrier, high absorption and moderate permeability in Caco-2 cells. In addition, T1–T7 tend to have a better distribution of their available fractions to carry out diffusion and transport across cell membranes, as well as increase the energy of interaction with the SARS-CoV-2 target. Hybrid products of artemisinin and thymoquinone have the potential to inhibit Mpro, with desirable pharmacokinetic and toxicity characteristics compared to commercially available drugs, being indicated for preclinical and subsequent clinical studies against SARS-CoV-2. Emphasizing the possibility of synergistic use with currently used drugs in order to increase half-life and generate a possible synergistic effect. This work represents an important step for the development of specific drugs against COVID-19.

中文翻译：

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针对 SARS-COV-2 主要蛋白酶的青蒿素-胸腺醌杂交体设计的计算方法

由 COVID-19 大流行引起的世界卫生紧急情况促使人们寻求科学策略，以减轻该疾病对社会不同部门造成的损害。由冠状病毒 SARS-CoV-2 引起的疾病传播到 216 个国家/地区，据报道约有 1.99 亿人感染。其中，超过400万人死亡。从这个意义上说，涉及开发新的抗病毒分子的策略非常重要。来自 SARS-CoV-2 的主要蛋白酶 (Mpro) 是一个重要的靶点，已被广泛研究用于抗病毒治疗。这项工作旨在对来自胸腺醌和青蒿素的合成杂合体 (THY-ART) 针对 COVID-19 的药效学和药代动力学进行筛选。分子对接研究表明，与参考药物相比，青蒿素和百里醌的混合物与 Mpro 酶的活性部分显示出相关的相互作用。此外，杂种在物质与酶的相互作用方面表现出改善，这主要是由于与 Thr199 残基的相互作用频率更高。ADMET 研究表明，杂种倾向于渗透生物膜，允许良好的人体肠道吸收，对中枢神经系统的分配低，增强 CYP-450 酶抑制剂，与市售药物相比毒性风险低，主要考虑致突变性和心脏毒性，杂交体渗透血脑屏障的能力低，在 Caco-2 细胞中吸收率高且渗透性适中。此外，T1-T7 往往具有更好的可用部分分布，以进行跨细胞膜的扩散和转运，以及增加与 SARS-CoV-2 靶标相互作用的能量。青蒿素和百里醌的混合产品具有抑制 Mpro 的潜力，与市售药物相比具有理想的药代动力学和毒性特征，可用于针对 SARS-CoV-2 的临床前和后续临床研究。强调与目前使用的药物协同使用的可能性，以增加半衰期并产生可能的协同效应。这项工作代表了开发针对 COVID-19 的特定药物的重要一步。以及增加与 SARS-CoV-2 靶标相互作用的能量。青蒿素和百里醌的混合产品具有抑制 Mpro 的潜力，与市售药物相比具有理想的药代动力学和毒性特征，可用于针对 SARS-CoV-2 的临床前和后续临床研究。强调与目前使用的药物协同使用的可能性，以增加半衰期并产生可能的协同效应。这项工作代表了开发针对 COVID-19 的特定药物的重要一步。以及增加与 SARS-CoV-2 靶标相互作用的能量。青蒿素和百里醌的混合产品具有抑制 Mpro 的潜力，与市售药物相比具有理想的药代动力学和毒性特征，可用于针对 SARS-CoV-2 的临床前和后续临床研究。强调与目前使用的药物协同使用的可能性，以增加半衰期并产生可能的协同效应。这项工作代表了开发针对 COVID-19 的特定药物的重要一步。用于针对 SARS-CoV-2 的临床前和后续临床研究。强调与目前使用的药物协同使用的可能性，以增加半衰期并产生可能的协同效应。这项工作代表了开发针对 COVID-19 的特定药物的重要一步。用于针对 SARS-CoV-2 的临床前和后续临床研究。强调与目前使用的药物协同使用的可能性，以增加半衰期并产生可能的协同效应。这项工作代表了开发针对 COVID-19 的特定药物的重要一步。