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Abuse potential assessment of the new dual orexin receptor antagonist daridorexant in recreational sedative drug users as compared to suvorexant and zolpidem
Sleep ( IF 5.6 ) Pub Date : 2021-09-04 , DOI: 10.1093/sleep/zsab224 Mike Ufer 1 , Debra Kelsh 2 , Kerri A Schoedel 3 , Jasper Dingemanse 1
Sleep ( IF 5.6 ) Pub Date : 2021-09-04 , DOI: 10.1093/sleep/zsab224 Mike Ufer 1 , Debra Kelsh 2 , Kerri A Schoedel 3 , Jasper Dingemanse 1
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Study Objectives Abuse potential properties have been reported for the dual orexin receptor antagonists (DORAs) suvorexant and lemborexant. Daridorexant is a new DORA currently in late-stage clinical development. This randomized, double-blind, double-dummy, placebo- and active-controlled six-period crossover study assessed its abuse potential in healthy recreational sedative drug users (n = 63). Methods In each study period, a single, oral, morning dose of either daridorexant (50, 100, and 150 mg), placebo, or active control, i.e. suvorexant (150 mg) or zolpidem (30 mg), was administered. Primary pharmacodynamic (PD) endpoint was the Emax of the drug-liking visual analog scale (VAS) assessed over 24 h. Several secondary subjective and objective PD endpoints were also assessed. Results Study validity was confirmed based on drug-liking of suvorexant and zolpidem greater than placebo applying a predefined 15-point validity margin (p < 0.0001). Drug-liking VAS Emax (mean; 95% confidence interval) of daridorexant at 50 mg (73.2; 69.0–77.5) was significantly lower compared to suvorexant (80.7; 77.0–84.5) and zolpidem (79.9; 76.2–83.5) (p < 0.001), but similar at 100 mg (79.1; 75.0–83.3) and 150 mg (81.3; 77.7, 84.8). Such dose-related patterns were also observed for most secondary endpoints. At each daridorexant dose, Drug-liking VAS scores were greater than placebo. Both control drugs and daridorexant were safe and the pharmacokinetics of daridorexant was consistent with earlier trials indicating quick absorption and elimination. Conclusions In this large, valid human abuse potential study, daridorexant showed dose-related drug-liking among recreational sedative drug users with lower effects at the highest phase-3 dose, and similar effects at higher doses compared to supratherapeutic doses of suvorexant and zolpidem. Clinical Trial Registration Study to Evaluate the Abuse Potential of ACT-541468 in Healthy Recreational Drug Users, https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03657355?term=ACT-541468&draw=3&rank=18, NCT03657355.
中文翻译:
与 suvorexant 和唑吡坦相比,新型双食欲素受体拮抗剂 daridorexant 在娱乐性镇静药物使用者中的滥用潜力评估
研究目标 已经报道了双食欲素受体拮抗剂 (DORA) suvorexant 和 lemborexant 的潜在滥用特性。Daridorexant 是一种新的 DORA,目前处于临床后期开发阶段。这项随机、双盲、双模拟、安慰剂和积极对照的六期交叉研究评估了其在健康休闲镇静药物使用者中的滥用潜力(n = 63)。方法 在每个研究期间,给予单次口服早晨剂量的daridorexant(50、100和150 mg)、安慰剂或活性对照,即suvorexant(150 mg)或唑吡坦(30 mg)。主要药效学 (PD) 终点是 24 小时内评估的嗜药视觉模拟量表 (VAS) 的 Emax。还评估了几个次要的主观和客观 PD 终点。结果 应用预定义的 15 点有效性边际(p < 0.0001),基于对 suvorexant 和唑吡坦的药物喜爱程度高于安慰剂,研究有效性得到确认。与 suvorexant (80.7; 77.0-84.5) 和唑吡坦 (79.9; 76.2-83.5) 相比,daridorexant 50 mg (73.2; 69.0-77.5) 的药物喜欢 VAS Emax (平均值; 95% 置信区间) 显着降低 (p << ; 0.001),但在 100 mg (79.1; 75.0–83.3) 和 150 mg (81.3; 77.7, 84.8) 时相似。对于大多数次要终点,也观察到了这种剂量相关的模式。在每个 daridorexant 剂量下,喜欢药物的 VAS 评分均高于安慰剂。对照药物和 daridorexant 都是安全的,daridorexant 的药代动力学与早期试验一致,表明吸收和消除迅速。结论 在这项大型、有效的人类虐待潜力研究中,daridorexant 在娱乐性镇静药物使用者中表现出与剂量相关的药物喜好,在最高 3 期剂量下效果较低,与超治疗剂量的 suvorexant 和唑吡坦相比,在较高剂量下效果相似。评估 ACT-541468 在健康消遣性药物使用者中滥用潜力的临床试验注册研究,https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03657355?term=ACT-541468&draw=3&rank=18, NCT03657355。
更新日期:2021-09-04
中文翻译:
与 suvorexant 和唑吡坦相比,新型双食欲素受体拮抗剂 daridorexant 在娱乐性镇静药物使用者中的滥用潜力评估
研究目标 已经报道了双食欲素受体拮抗剂 (DORA) suvorexant 和 lemborexant 的潜在滥用特性。Daridorexant 是一种新的 DORA,目前处于临床后期开发阶段。这项随机、双盲、双模拟、安慰剂和积极对照的六期交叉研究评估了其在健康休闲镇静药物使用者中的滥用潜力(n = 63)。方法 在每个研究期间,给予单次口服早晨剂量的daridorexant(50、100和150 mg)、安慰剂或活性对照,即suvorexant(150 mg)或唑吡坦(30 mg)。主要药效学 (PD) 终点是 24 小时内评估的嗜药视觉模拟量表 (VAS) 的 Emax。还评估了几个次要的主观和客观 PD 终点。结果 应用预定义的 15 点有效性边际(p < 0.0001),基于对 suvorexant 和唑吡坦的药物喜爱程度高于安慰剂,研究有效性得到确认。与 suvorexant (80.7; 77.0-84.5) 和唑吡坦 (79.9; 76.2-83.5) 相比,daridorexant 50 mg (73.2; 69.0-77.5) 的药物喜欢 VAS Emax (平均值; 95% 置信区间) 显着降低 (p << ; 0.001),但在 100 mg (79.1; 75.0–83.3) 和 150 mg (81.3; 77.7, 84.8) 时相似。对于大多数次要终点,也观察到了这种剂量相关的模式。在每个 daridorexant 剂量下,喜欢药物的 VAS 评分均高于安慰剂。对照药物和 daridorexant 都是安全的,daridorexant 的药代动力学与早期试验一致,表明吸收和消除迅速。结论 在这项大型、有效的人类虐待潜力研究中,daridorexant 在娱乐性镇静药物使用者中表现出与剂量相关的药物喜好,在最高 3 期剂量下效果较低,与超治疗剂量的 suvorexant 和唑吡坦相比,在较高剂量下效果相似。评估 ACT-541468 在健康消遣性药物使用者中滥用潜力的临床试验注册研究,https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03657355?term=ACT-541468&draw=3&rank=18, NCT03657355。