Background

The monophosphoryl lipid A (MPLA) is a detoxified LPS derivative and an emerging safe immune adjuvant in human vaccine development. The adjuvant MPLA promotes antigen-presenting cell (APC) function and preferentially induces a Th1 response following vaccination. However, the mechanism by which the MPLA detoxicates and exerts its adjuvants effect on T-cell, particualrly the Th1 response is unknown.

Aims

We assessed the direct effects of MPLA on murine and human CD4⁺ T-cell proliferation and the profile of cytokine production ex vivo.

Results

We report that CD4⁺ T-cells only express functional TLR2 and TLR4 when activated by TCR stimulation, in particularly in the presence of IFNα. The activated T cells thereafter can respond directly to MPLA. MPLA does not affect T-cell proliferation in human T cells, but can induce a balanced Th1 cytokine profile in CD4⁺ T-cells by reducing the production of Th1 cytokines and enhancing the production of the regulatory cytokine IL-10. The MPLA-mediated regulatory effect on activated CD4⁺ T-cells is TLR2 and TLR4 dependent and can be abolished by the lipid A blocker polymyxin B.

Conclusion

These data provide evidence, at least in part, for the safe induction of an appropriate level of Th1 response by adjuvant MPLA in human vaccine development.

中文翻译：

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单磷酰脂 A 通过 Toll 样受体 2 和 4 直接调节人 CD4+ T 细胞中 Th1 细胞因子的产生

背景

单磷酰脂 A (MPLA) 是一种解毒的 LPS 衍生物，是人类疫苗开发中新兴的安全免疫佐剂。佐剂 MPLA 促进抗原呈递细胞 (APC) 功能并优先诱导接种后的 Th1 反应。然而，MPLA 解毒和对 T 细胞，特别是 Th1 反应发挥佐剂作用的机制尚不清楚。

目标

我们评估了 MPLA 对小鼠和人类 CD4 ⁺ T 细胞增殖的直接影响以及离体细胞因子产生的概况。

结果

我们报告说，CD4 ⁺ T 细胞仅在被 TCR 刺激激活时才表达功能性 TLR2 和 TLR4，特别是在存在 IFNα 的情况下。此后激活的 T 细胞可以直接对 MPLA 作出反应。MPLA 不影响人类 T 细胞中的 T 细胞增殖，但可以通过减少 Th1 细胞因子的产生和增强调节性细胞因子 IL-10 的产生来诱导 CD4 ^{+ T 细胞中平衡的 Th1 细胞因子谱。}MPLA 介导的对活化 CD4 ⁺ T 细胞的调节作用是 TLR2 和 TLR4 依赖性的，并且可以被脂质 A 阻滞剂多粘菌素 B 消除。

结论

这些数据至少部分地为人类疫苗开发中佐剂 MPLA 安全诱导适当水平的 Th1 反应提供了证据。