Gastric cancer (GC) is a highly aggressive and lethal disease around the world. High expression of core 1 β 1, 3-galactosyltransferase 1 (C1GALT1), the primary enzyme responsible for protein O-glycosylation, plays a critical role in gastric carcinogenesis. However, proteins that can be O-glycosylated by C1GALT1 in GC have not been completely elucidated. Also, the mechanism leading to its upregulation in GC is currently unknown. Using public databases and our patient samples, we confirmed that C1GALT1 expression was upregulated at both the mRNA and protein levels in GC tissues. Elevated expression of C1GALT1 protein was closely associated with advanced TNM stage, lymph node metastasis, tumor recurrence, and poor overall survival. With gain- and loss-of-function approaches, we demonstrated that C1GALT1 promoted GC cell proliferation, migration, and invasion. By employing lectin pull-down assay and mass spectrometry, integrin α5 was identified as a new downstream target of C1GALT1 in GC. C1GALT1 was able to modify O-linked glycosylation on integrin α5 and thereby modulate the activation of the PI3K/AKT pathway. Functional experiments indicated that integrin α5 inhibition could reverse C1GALT1-mediated tumor growth and metastasis both in vitro and in vivo. Moreover, transcription factor SP1 was found to bind to the C1GALT1 promoter region and activated its expression. Further investigation proved that miR-152 negatively regulated C1GALT1 expression by directly binding to its 3′ -UTR. Our findings uncover a novel mechanism for C1GALT1 in the regulation of GC progression. Thus, C1GALT1 may serve as a promising target for the diagnosis and treatment of GC.

中文翻译：

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C1GALT1调控胃癌进展的新机制

胃癌 (GC) 在世界范围内是一种高度侵袭性和致命的疾病。核心 1 β 1, 3-半乳糖基转移酶 1 (C1GALT1) 是负责蛋白质 O-糖基化的主要酶，其高表达在胃癌发生中起关键作用。然而，在 GC 中可以被 C1GALT1 O-糖基化的蛋白质尚未完全阐明。此外，导致其在 GC 中上调的机制目前尚不清楚。使用公共数据库和我们的患者样本，我们证实 C1GALT1 表达在 GC 组织中的 mRNA 和蛋白质水平上调。C1GALT1 蛋白的高表达与晚期 TNM 分期、淋巴结转移、肿瘤复发和较差的总生存率密切相关。通过功能获得和功能丧失的方法，我们证明了 C1GALT1 促进了 GC 细胞增殖、迁移、和入侵。通过凝集素下拉分析和质谱分析，整合素α5被鉴定为GC中C1GALT1的新下游靶标。C1GALT1 能够修饰整联蛋白 α5 上的 O 联糖基化，从而调节 PI3K/AKT 通路的激活。功能实验表明，整合素α5抑制可以在体外和体内逆转C1GALT1介导的肿瘤生长和转移。此外，发现转录因子 SP1 与 C1GALT1 启动子区域结合并激活其表达。进一步研究证明 miR-152 通过直接结合其 3'-UTR 负向调节 C1GALT1 的表达。我们的研究结果揭示了 C1GALT1 调控 GC 进展的新机制。因此，C1GALT1 可能作为诊断和治疗 GC 的一个有前景的靶点。通过凝集素下拉分析和质谱分析，整合素α5被鉴定为GC中C1GALT1的新下游靶标。C1GALT1 能够修饰整合素 α5 上的 O 联糖基化，从而调节 PI3K/AKT 通路的激活。功能实验表明，整合素α5抑制可以在体外和体内逆转C1GALT1介导的肿瘤生长和转移。此外，发现转录因子 SP1 与 C1GALT1 启动子区域结合并激活其表达。进一步研究证明 miR-152 通过直接结合其 3'-UTR 负向调节 C1GALT1 的表达。我们的研究结果揭示了 C1GALT1 调控 GC 进展的新机制。因此，C1GALT1 可能作为诊断和治疗 GC 的一个有前景的靶点。通过凝集素下拉分析和质谱分析，整合素α5被鉴定为GC中C1GALT1的新下游靶标。C1GALT1 能够修饰整合素 α5 上的 O 联糖基化，从而调节 PI3K/AKT 通路的激活。功能实验表明，整合素α5抑制可以在体外和体内逆转C1GALT1介导的肿瘤生长和转移。此外，发现转录因子 SP1 与 C1GALT1 启动子区域结合并激活其表达。进一步研究证明 miR-152 通过直接结合其 3'-UTR 负向调节 C1GALT1 的表达。我们的研究结果揭示了 C1GALT1 调控 GC 进展的新机制。因此，C1GALT1 可能作为诊断和治疗 GC 的一个有前景的靶点。整合素 α5 被鉴定为 GC 中 C1GALT1 的新下游靶标。C1GALT1 能够修饰整联蛋白 α5 上的 O 联糖基化，从而调节 PI3K/AKT 通路的激活。功能实验表明，整合素α5抑制可以在体外和体内逆转C1GALT1介导的肿瘤生长和转移。此外，发现转录因子 SP1 与 C1GALT1 启动子区域结合并激活其表达。进一步研究证明 miR-152 通过直接结合其 3'-UTR 负向调节 C1GALT1 的表达。我们的研究结果揭示了 C1GALT1 调控 GC 进展的新机制。因此，C1GALT1 可能作为诊断和治疗 GC 的一个有前景的靶点。整合素 α5 被鉴定为 GC 中 C1GALT1 的新下游靶标。C1GALT1 能够修饰整合素 α5 上的 O 联糖基化，从而调节 PI3K/AKT 通路的激活。功能实验表明，整合素α5抑制可以在体外和体内逆转C1GALT1介导的肿瘤生长和转移。此外，发现转录因子 SP1 与 C1GALT1 启动子区域结合并激活其表达。进一步研究证明 miR-152 通过直接结合其 3'-UTR 负向调节 C1GALT1 的表达。我们的研究结果揭示了 C1GALT1 调控 GC 进展的新机制。因此，C1GALT1 可能作为诊断和治疗 GC 的一个有前景的靶点。C1GALT1 能够修饰整联蛋白 α5 上的 O 联糖基化，从而调节 PI3K/AKT 通路的激活。功能实验表明，整合素α5抑制可以在体外和体内逆转C1GALT1介导的肿瘤生长和转移。此外，发现转录因子 SP1 与 C1GALT1 启动子区域结合并激活其表达。进一步研究证明 miR-152 通过直接结合其 3'-UTR 负向调节 C1GALT1 的表达。我们的研究结果揭示了 C1GALT1 调控 GC 进展的新机制。因此，C1GALT1 可能作为诊断和治疗 GC 的一个有前景的靶点。C1GALT1 能够修饰整合素 α5 上的 O 联糖基化，从而调节 PI3K/AKT 通路的激活。功能实验表明，整合素α5抑制可以在体外和体内逆转C1GALT1介导的肿瘤生长和转移。此外，发现转录因子 SP1 与 C1GALT1 启动子区域结合并激活其表达。进一步研究证明 miR-152 通过直接结合其 3'-UTR 负向调节 C1GALT1 的表达。我们的研究结果揭示了 C1GALT1 调控 GC 进展的新机制。因此，C1GALT1 可能作为诊断和治疗 GC 的一个有前景的靶点。功能实验表明，整合素α5抑制可以在体外和体内逆转C1GALT1介导的肿瘤生长和转移。此外，发现转录因子 SP1 与 C1GALT1 启动子区域结合并激活其表达。进一步研究证明 miR-152 通过直接结合其 3'-UTR 负向调节 C1GALT1 的表达。我们的研究结果揭示了 C1GALT1 调控 GC 进展的新机制。因此，C1GALT1 可能作为诊断和治疗 GC 的一个有前景的靶点。功能实验表明，整合素α5抑制可以在体外和体内逆转C1GALT1介导的肿瘤生长和转移。此外，发现转录因子 SP1 与 C1GALT1 启动子区域结合并激活其表达。进一步研究证明 miR-152 通过直接结合其 3'-UTR 负向调节 C1GALT1 的表达。我们的研究结果揭示了 C1GALT1 调控 GC 进展的新机制。因此，C1GALT1 可能作为诊断和治疗 GC 的一个有前景的靶点。我们的研究结果揭示了 C1GALT1 调控 GC 进展的新机制。因此，C1GALT1 可能作为诊断和治疗 GC 的一个有前景的靶点。我们的研究结果揭示了 C1GALT1 调控 GC 进展的新机制。因此，C1GALT1 可能作为诊断和治疗 GC 的一个有前景的靶点。