Aortic regurgitation (AR) is a volume overload disease causing eccentric left ventricular (LV) hypertrophy and eventually heart failure. There is currently no approved drug to treat patients with AR. Endoplasmic reticulum (ER) stress and ER stress-mediated apoptosis is involved in many cardiovascular diseases, but whether they also participate in AR-induced heart failure is still elusive. In this study, we found ER stress activation in myocardial samples from patients with AR. With a unique murine model of AR which induced eccentric cardiac hypertrophy and heart failure, we also found aggravation of cardiac ER stress and apoptosis, as evidenced by a reduction of Bcl-2/Bax ratio and an increase of caspase-3 cleavage. We then examined the signaling effectors involved in ER-initiated apoptosis and found volume overload specifically activated C/EBP homologous protein (CHOP), but not caspase-12 or Jun N-terminal kinase (JNK). Interestingly, tauroursodeoxycholic acid (TUDCA), an ER stress inhibitor, improved cardiac function, and suppressed ER stress, apoptosis, and CHOP. Furthermore, genetic knockdown of CHOP inhibited cardiac Bcl-2/Bax ratio reduction and caspase-3 activation and rescued cardiac dysfunction. In summary, our findings suggest that ER stress-CHOP signaling is involved in the development of volume overload cardiac hypertrophy induced by AR through promoting cardiomyocytes apoptosis and provide a previously unrecognized target in heart failure induced by volume overload.

主动脉瓣关闭不全 (AR) 是一种容量超负荷疾病，可导致偏心左心室 (LV) 肥大并最终导致心力衰竭。目前还没有批准的药物来治疗 AR 患者。内质网（ER）应激和ER应激介导的细胞凋亡与许多心血管疾病有关，但它们是否也参与AR诱导的心力衰竭尚不清楚。在这项研究中，我们在 AR 患者的心肌样本中发现了 ER 应激激活。通过一种独特的 AR 小鼠模型，该模型可诱导偏心性心脏肥大和心力衰竭，我们还发现心脏 ER 应激和细胞凋亡的加剧，这可以通过 Bcl-2/Bax 比率的降低和 caspase-3 裂解的增加来证明。然后，我们检查了参与 ER 启动的细胞凋亡的信号传导效应子，发现容量过载特异性激活 C/EBP 同源蛋白 (CHOP)，但不激活 caspase-12 或 Jun N-末端激酶 (JNK)。有趣的是，牛磺熊去氧胆酸 (TUDCA) 是一种 ER 应激抑制剂，可改善心脏功能，并抑制 ER 应激、细胞凋亡和 CHOP。此外，CHOP 的基因敲除抑制了心脏 Bcl-2/Bax 比率的降低和 caspase-3 的激活，并挽救了心脏功能障碍。总之，我们的研究结果表明，ER 应激-CHOP 信号通路通过促进心肌细胞凋亡参与了 AR 诱导的容量超负荷心脏肥大的发展，并为容量超负荷诱导的心力衰竭提供了一个以前未被认识的靶点。有趣的是，牛磺熊去氧胆酸 (TUDCA) 是一种 ER 应激抑制剂，可改善心脏功能，并抑制 ER 应激、细胞凋亡和 CHOP。此外，CHOP 的基因敲除抑制了心脏 Bcl-2/Bax 比率的降低和 caspase-3 的激活，并挽救了心脏功能障碍。总之，我们的研究结果表明，ER 应激-CHOP 信号通路通过促进心肌细胞凋亡参与了 AR 诱导的容量超负荷心脏肥大的发展，并为容量超负荷诱导的心力衰竭提供了一个以前未被认识的靶点。有趣的是，牛磺熊去氧胆酸 (TUDCA) 是一种 ER 应激抑制剂，可改善心脏功能，并抑制 ER 应激、细胞凋亡和 CHOP。此外，CHOP 的基因敲除抑制了心脏 Bcl-2/Bax 比率的降低和 caspase-3 的激活，并挽救了心脏功能障碍。总之，我们的研究结果表明，ER 应激-CHOP 信号通路通过促进心肌细胞凋亡参与了 AR 诱导的容量超负荷心脏肥大的发展，并为容量超负荷诱导的心力衰竭提供了一个以前未被认识的靶点。