Angiogenesis is the process of capillary sprouting from pre-existing vessels and it plays a critical role in the carcinogenic process of lung adenocarcinoma (LUAD). However, the association of angiogenesis regulators with the prognosis and progression of LUAD needs to be further elucidated. In this study, we adopted differential expression analysis, Cox proportional hazards (PH) regression analysis and experimental validation to identify angiogenesis regulators correlated with a poor prognosis, immune infiltration and cancer progression in LUAD. These results showed that the diagnostic and prognostic models based on COL5A2 and EPHB2 served as independent biomarkers with superior predictive ability. The patients in the high-risk group exhibited a worse prognosis in the TCGA cohort (P < 0.001, HR = 1.72, 95% CI 1.28–2.30), GSE310210 cohort (P = 0.005, HR = 2.87, 95% CI 1.46–5.61), and GSE31019 cohort (P = 0.01, HR = 2.14, 95% CI 1.19–3.86) than patients in the low-risk group. The high prognostic risk patients had a higher TMB (P < 0.001); higher fractions of M0 macrophages, neutrophils, NK cells resting, and T cells CD4 memory activated (P < 0.05); and higher expression of immune checkpoints PD-1, PDL-1, PDL-2, and B7H3 (P < 0.001). Patients in the high-risk group were more sensitive to chemotherapeutic drugs and molecular targeted drugs such as cisplatin, doxorubicin, gefitinib, and bosutinib (P < 0.0001). In addition, inhibition of COL5A2 and EPHB2 effectively suppressed the proliferation and migration of LUAD cells. The current study identified angiogenesis regulators as potential biomarkers and therapeutic targets for LUAD and may help to further optimize cancer therapy.

中文翻译：

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探索与肺腺癌预后不良、免疫浸润和癌症进展相关的血管生成调节因子的综合分析和实验

血管生成是毛细血管从预先存在的血管中萌芽的过程，它在肺腺癌 (LUAD) 的致癌过程中起关键作用。然而，血管生成调节因子与 LUAD 预后和进展的关联需要进一步阐明。在本研究中，我们采用差异表达分析、Cox 比例风险 (PH) 回归分析和实验验证来确定与 LUAD 预后不良、免疫浸润和癌症进展相关的血管生成调节因子。这些结果表明，基于 COL5A2 和 EPHB2 的诊断和预后模型作为具有卓越预测能力的独立生物标志物。高危组患者在 TCGA 队列（P < 0.001，HR = 1.72，95% CI 1.28–2.30）、GSE310210 队列（P = 0. 005，HR = 2.87，95% CI 1.46–5.61）和 GSE31019 队列（P = 0.01，HR = 2.14，95% CI 1.19–3.86）与低风险组患者相比。高预后风险患者的 TMB 较高（P < 0.001）；M0 巨噬细胞、中性粒细胞、NK 细胞静息和 T 细胞 CD4 记忆激活的比例较高（P < 0.05）；以及免疫检查点 PD-1、PDL-1、PDL-2 和 B7H3 的更高表达（P < 0.001）。高危组患者对顺铂、多柔比星、吉非替尼和博舒替尼等化疗药物和分子靶向药物更敏感（P < 0.0001）。此外，抑制 COL5A2 和 EPHB2 可有效抑制 LUAD 细胞的增殖和迁移。目前的研究将血管生成调节剂确定为 LUAD 的潜在生物标志物和治疗靶点，可能有助于进一步优化癌症治疗。HR = 2.87，95% CI 1.46–5.61）和 GSE31019 队列（P = 0.01，HR = 2.14，95% CI 1.19–3.86）与低风险组患者相比。高预后风险患者的 TMB 较高（P < 0.001）；M0 巨噬细胞、中性粒细胞、NK 细胞静息和 T 细胞 CD4 记忆激活的比例较高（P < 0.05）；以及免疫检查点 PD-1、PDL-1、PDL-2 和 B7H3 的更高表达（P < 0.001）。高危组患者对顺铂、多柔比星、吉非替尼和博舒替尼等化疗药物和分子靶向药物更敏感（P < 0.0001）。此外，抑制 COL5A2 和 EPHB2 可有效抑制 LUAD 细胞的增殖和迁移。目前的研究将血管生成调节剂确定为 LUAD 的潜在生物标志物和治疗靶点，可能有助于进一步优化癌症治疗。HR = 2.87，95% CI 1.46–5.61）和 GSE31019 队列（P = 0.01，HR = 2.14，95% CI 1.19–3.86）与低风险组患者相比。高预后风险患者的 TMB 较高（P < 0.001）；M0 巨噬细胞、中性粒细胞、NK 细胞静息和 T 细胞 CD4 记忆激活的比例较高（P < 0.05）；以及免疫检查点 PD-1、PDL-1、PDL-2 和 B7H3 的更高表达（P < 0.001）。高危组患者对顺铂、多柔比星、吉非替尼和博舒替尼等化疗药物和分子靶向药物更敏感（P < 0.0001）。此外，抑制 COL5A2 和 EPHB2 可有效抑制 LUAD 细胞的增殖和迁移。目前的研究将血管生成调节剂确定为 LUAD 的潜在生物标志物和治疗靶点，可能有助于进一步优化癌症治疗。87, 95% CI 1.46–5.61) 和 GSE31019 队列 (P = 0.01, HR = 2.14, 95% CI 1.19–3.86) 比低风险组的患者。高预后风险患者的 TMB 较高（P < 0.001）；M0 巨噬细胞、中性粒细胞、NK 细胞静息和 T 细胞 CD4 记忆激活的比例较高（P < 0.05）；以及免疫检查点 PD-1、PDL-1、PDL-2 和 B7H3 的更高表达（P < 0.001）。高危组患者对顺铂、多柔比星、吉非替尼和博舒替尼等化疗药物和分子靶向药物更敏感（P < 0.0001）。此外，抑制 COL5A2 和 EPHB2 可有效抑制 LUAD 细胞的增殖和迁移。目前的研究将血管生成调节剂确定为 LUAD 的潜在生物标志物和治疗靶点，可能有助于进一步优化癌症治疗。87, 95% CI 1.46–5.61) 和 GSE31019 队列 (P = 0.01, HR = 2.14, 95% CI 1.19–3.86) 比低风险组的患者。高预后风险患者的 TMB 较高（P < 0.001）；M0 巨噬细胞、中性粒细胞、NK 细胞静息和 T 细胞 CD4 记忆激活的比例较高（P < 0.05）；以及免疫检查点 PD-1、PDL-1、PDL-2 和 B7H3 的更高表达（P < 0.001）。高危组患者对顺铂、多柔比星、吉非替尼和博舒替尼等化疗药物和分子靶向药物更敏感（P < 0.0001）。此外，抑制 COL5A2 和 EPHB2 可有效抑制 LUAD 细胞的增殖和迁移。目前的研究将血管生成调节剂确定为 LUAD 的潜在生物标志物和治疗靶点，可能有助于进一步优化癌症治疗。46–5.61）和 GSE31019 队列（P = 0.01，HR = 2.14，95% CI 1.19–3.86）与低风险组患者相比。高预后风险患者的 TMB 较高（P < 0.001）；M0 巨噬细胞、中性粒细胞、NK 细胞静息和 T 细胞 CD4 记忆激活的比例较高（P < 0.05）；以及免疫检查点 PD-1、PDL-1、PDL-2 和 B7H3 的更高表达（P < 0.001）。高危组患者对顺铂、多柔比星、吉非替尼和博舒替尼等化疗药物和分子靶向药物更敏感（P < 0.0001）。此外，抑制 COL5A2 和 EPHB2 可有效抑制 LUAD 细胞的增殖和迁移。目前的研究将血管生成调节剂确定为 LUAD 的潜在生物标志物和治疗靶点，可能有助于进一步优化癌症治疗。46–5.61）和 GSE31019 队列（P = 0.01，HR = 2.14，95% CI 1.19–3.86）与低风险组患者相比。高预后风险患者的 TMB 较高（P < 0.001）；M0 巨噬细胞、中性粒细胞、NK 细胞静息和 T 细胞 CD4 记忆激活的比例较高（P < 0.05）；以及免疫检查点 PD-1、PDL-1、PDL-2 和 B7H3 的更高表达（P < 0.001）。高危组患者对顺铂、多柔比星、吉非替尼和博舒替尼等化疗药物和分子靶向药物更敏感（P < 0.0001）。此外，抑制 COL5A2 和 EPHB2 可有效抑制 LUAD 细胞的增殖和迁移。目前的研究将血管生成调节剂确定为 LUAD 的潜在生物标志物和治疗靶点，可能有助于进一步优化癌症治疗。和 GSE31019 队列（P = 0.01，HR = 2.14，95% CI 1.19–3.86）与低风险组患者相比。高预后风险患者的 TMB 较高（P < 0.001）；M0 巨噬细胞、中性粒细胞、NK 细胞静息和 T 细胞 CD4 记忆激活的比例较高（P < 0.05）；以及免疫检查点 PD-1、PDL-1、PDL-2 和 B7H3 的更高表达（P < 0.001）。高危组患者对顺铂、多柔比星、吉非替尼和博舒替尼等化疗药物和分子靶向药物更敏感（P < 0.0001）。此外，抑制 COL5A2 和 EPHB2 可有效抑制 LUAD 细胞的增殖和迁移。目前的研究将血管生成调节剂确定为 LUAD 的潜在生物标志物和治疗靶点，可能有助于进一步优化癌症治疗。和 GSE31019 队列（P = 0.01，HR = 2.14，95% CI 1.19–3.86）与低风险组患者相比。高预后风险患者的 TMB 较高（P < 0.001）；M0 巨噬细胞、中性粒细胞、NK 细胞静息和 T 细胞 CD4 记忆激活的比例较高（P < 0.05）；以及免疫检查点 PD-1、PDL-1、PDL-2 和 B7H3 的更高表达（P < 0.001）。高危组患者对顺铂、多柔比星、吉非替尼和博舒替尼等化疗药物和分子靶向药物更敏感（P < 0.0001）。此外，抑制 COL5A2 和 EPHB2 可有效抑制 LUAD 细胞的增殖和迁移。目前的研究将血管生成调节剂确定为 LUAD 的潜在生物标志物和治疗靶点，可能有助于进一步优化癌症治疗。86) 低于低风险组的患者。高预后风险患者的 TMB 较高（P < 0.001）；M0 巨噬细胞、中性粒细胞、NK 细胞静息和 T 细胞 CD4 记忆激活的比例较高（P < 0.05）；以及免疫检查点 PD-1、PDL-1、PDL-2 和 B7H3 的更高表达（P < 0.001）。高危组患者对顺铂、多柔比星、吉非替尼和博舒替尼等化疗药物和分子靶向药物更敏感（P < 0.0001）。此外，抑制 COL5A2 和 EPHB2 可有效抑制 LUAD 细胞的增殖和迁移。目前的研究将血管生成调节剂确定为 LUAD 的潜在生物标志物和治疗靶点，可能有助于进一步优化癌症治疗。86) 低于低风险组的患者。高预后风险患者的 TMB 较高（P < 0.001）；M0 巨噬细胞、中性粒细胞、NK 细胞静息和 T 细胞 CD4 记忆激活的比例较高（P < 0.05）；以及免疫检查点 PD-1、PDL-1、PDL-2 和 B7H3 的更高表达（P < 0.001）。高危组患者对顺铂、多柔比星、吉非替尼和博舒替尼等化疗药物和分子靶向药物更敏感（P < 0.0001）。此外，抑制 COL5A2 和 EPHB2 可有效抑制 LUAD 细胞的增殖和迁移。目前的研究将血管生成调节剂确定为 LUAD 的潜在生物标志物和治疗靶点，可能有助于进一步优化癌症治疗。0.001); M0 巨噬细胞、中性粒细胞、NK 细胞静息和 T 细胞 CD4 记忆激活的比例较高（P < 0.05）；以及免疫检查点 PD-1、PDL-1、PDL-2 和 B7H3 的更高表达（P < 0.001）。高危组患者对顺铂、多柔比星、吉非替尼和博舒替尼等化疗药物和分子靶向药物更敏感（P < 0.0001）。此外，抑制 COL5A2 和 EPHB2 可有效抑制 LUAD 细胞的增殖和迁移。目前的研究将血管生成调节剂确定为 LUAD 的潜在生物标志物和治疗靶点，可能有助于进一步优化癌症治疗。0.001); M0 巨噬细胞、中性粒细胞、NK 细胞静息和 T 细胞 CD4 记忆激活的比例较高（P < 0.05）；以及免疫检查点 PD-1、PDL-1、PDL-2 和 B7H3 的更高表达（P < 0.001）。高危组患者对顺铂、多柔比星、吉非替尼和博舒替尼等化疗药物和分子靶向药物更敏感（P < 0.0001）。此外，抑制 COL5A2 和 EPHB2 可有效抑制 LUAD 细胞的增殖和迁移。目前的研究将血管生成调节剂确定为 LUAD 的潜在生物标志物和治疗靶点，可能有助于进一步优化癌症治疗。和 B7H3 (P < 0.001)。高危组患者对顺铂、多柔比星、吉非替尼和博舒替尼等化疗药物和分子靶向药物更敏感（P < 0.0001）。此外，抑制 COL5A2 和 EPHB2 可有效抑制 LUAD 细胞的增殖和迁移。目前的研究将血管生成调节剂确定为 LUAD 的潜在生物标志物和治疗靶点，可能有助于进一步优化癌症治疗。和 B7H3 (P < 0.001)。高危组患者对顺铂、多柔比星、吉非替尼和博舒替尼等化疗药物和分子靶向药物更敏感（P < 0.0001）。此外，抑制 COL5A2 和 EPHB2 可有效抑制 LUAD 细胞的增殖和迁移。目前的研究将血管生成调节剂确定为 LUAD 的潜在生物标志物和治疗靶点，可能有助于进一步优化癌症治疗。