Mutations in epigenetic regulators are common in relapsed pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL). Here, we uncovered the mechanism underlying the relapse of ALL driven by an activating mutation of the NSD2 histone methyltransferase (p.E1099K). Using high-throughput drug screening, we found that NSD2 -mutant cells were specifically resistant to glucocorticoids. Correction of this mutation restored glucocorticoid sensitivity. The transcriptional response to glucocorticoids was blocked in NSD2 -mutant cells due to depressed glucocorticoid receptor (GR) levels and the failure of glucocorticoids to autoactivate GR expression. Although H3K27me3 was globally decreased by NSD2 p.E1099K, H3K27me3 accumulated at the NR3C1 (GR) promoter. Pretreatment of NSD2 p.E1099K cell lines and patient-derived xenograft samples with PRC2 inhibitors reversed glucocorticoid resistance in vitro and in vivo . PRC2 inhibitors restored NR3C1 autoactivation by glucocorticoids, increasing GR levels and allowing GR binding and activation of proapoptotic genes. These findings suggest a new therapeutic approach to relapsed ALL associated with NSD2 mutation. Significance: NSD2 histone methyltransferase mutations observed in relapsed pediatric ALL drove glucocorticoid resistance by repression of the GR and abrogation of GR gene autoactivation due to accumulation of K3K27me3 at its promoter. Pretreatment with PRC2 inhibitors reversed resistance, suggesting a new therapeutic approach to these patients with ALL. This article is highlighted in the In This Issue feature, [p. 1][1] [1]: /lookup/volpage/12/1?iss=1

中文翻译：

---

PRC2 抑制剂克服小儿急性淋巴细胞白血病中由 NSD2 突变驱动的糖皮质激素耐药性

表观遗传调节因子的突变在复发性小儿急性淋巴细胞白血病 (ALL) 中很常见。在这里，我们揭示了由 NSD2 组蛋白甲基转移酶 (p.E1099K) 的激活突变驱动的 ALL 复发的潜在机制。使用高通量药物筛选，我们发现 NSD2 突变细胞对糖皮质激素具有特异性耐药性。这种突变的纠正恢复了糖皮质激素的敏感性。由于糖皮质激素受体 (GR) 水平降低和糖皮质激素无法自动激活 GR 表达，NSD2 突变细胞对糖皮质激素的转录反应被阻断。尽管 H3K27me3 被 NSD2 p.E1099K 全局降低，但 H3K27me3 在 NR3C1 (GR) 启动子处积累。NSD2 p. 的预处理 含有 PRC2 抑制剂的 E1099K 细胞系和源自患者的异种移植样本可在体外和体内逆转糖皮质激素耐药性。PRC2 抑制剂通过糖皮质激素恢复 NR3C1 自激活，增加 GR 水平并允许 GR 结合和促凋亡基因的激活。这些发现提示了一种新的治疗方法来治疗与 NSD2 突变相关的复发性 ALL。意义：在复发性儿科 ALL 中观察到的 NSD2 组蛋白甲基转移酶突变通过抑制 GR 和消除由于 K3K27me3 在其启动子处的积累而导致的 GR 基因自激活来驱动糖皮质激素耐药。用 PRC2 抑制剂进行预处理可逆转耐药性，这表明对这些 ALL 患者有一种新的治疗方法。这篇文章在本期专题中突出显示，[p。1][1] [1]: /lookup/volpage/12/1?iss=1 增加 GR 水平并允许 GR 结合和激活促凋亡基因。这些发现提示了一种新的治疗方法来治疗与 NSD2 突变相关的复发性 ALL。意义：在复发性儿科 ALL 中观察到的 NSD2 组蛋白甲基转移酶突变通过抑制 GR 和消除由于 K3K27me3 在其启动子处的积累而导致的 GR 基因自激活来驱动糖皮质激素耐药。用 PRC2 抑制剂进行预处理可逆转耐药性，这表明对这些 ALL 患者有一种新的治疗方法。这篇文章在本期专题中突出显示，[p。1][1] [1]: /lookup/volpage/12/1?iss=1 增加 GR 水平并允许 GR 结合和激活促凋亡基因。这些发现提示了一种新的治疗方法来治疗与 NSD2 突变相关的复发性 ALL。意义：在复发性儿科 ALL 中观察到的 NSD2 组蛋白甲基转移酶突变通过抑制 GR 和消除由于 K3K27me3 在其启动子处的积累而导致的 GR 基因自激活来驱动糖皮质激素耐药。用 PRC2 抑制剂进行预处理可逆转耐药性，这表明对这些 ALL 患者有一种新的治疗方法。这篇文章在本期专题中突出显示，[p。1][1] [1]: /lookup/volpage/12/1?iss=1 在复发性儿科 ALL 中观察到的 NSD2 组蛋白甲基转移酶突变通过抑制 GR 和消除由于 K3K27me3 在其启动子处的积累而导致的 GR 基因自激活来驱动糖皮质激素耐药。用 PRC2 抑制剂进行预处理可逆转耐药性，这表明对这些 ALL 患者有一种新的治疗方法。这篇文章在本期专题中突出显示，[p。1][1] [1]: /lookup/volpage/12/1?iss=1 在复发性儿科 ALL 中观察到的 NSD2 组蛋白甲基转移酶突变通过抑制 GR 和消除由于 K3K27me3 在其启动子处的积累而导致的 GR 基因自激活来驱动糖皮质激素耐药。用 PRC2 抑制剂进行预处理可逆转耐药性，这表明对这些 ALL 患者有一种新的治疗方法。这篇文章在本期专题中突出显示，[p。1][1] [1]: /lookup/volpage/12/1?iss=1