Aims Exposure to maternal diabetes is associated with increased prevalence of hypertension in the offspring. The mechanisms underlying the prenatal programming of hypertension remain unclear. Because endoplasmic reticulum (ER) stress plays a key role in vascular endothelial dysfunction in hypertension, we investigated whether aberrant ER stress causes endothelial dysfunction and high blood pressure in the offspring of dams with diabetes. Methods and results Pregnant Sprague-Dawley rats were intraperitoneally injected with streptozotocin (35 mg/kg) or citrate buffer at Day 0 of gestation. Compared with control mother offspring (CMO), the diabetic mother offspring (DMO) had higher blood pressure and impaired endothelium-dependent relaxation in mesenteric arteries, accompanied by decreased AMPK phosphorylation and PPARδ expression, increased ER stress markers, and reactive oxygen species (ROS) levels. The inhibition of ER stress reversed these aberrant changes in DMO. Ex vivo treatment of mesenteric arteries with an AMPK agonist (A769662) or a PPARδ agonist (GW1516) improved the impaired EDR in DMO and reversed the tunicamycin-induced ER stress, ROS production, and EDR impairment in mesenteric arteries from CMO. The effects of A769662 were abolished by co-treatment with GSK0660 (PPARδ antagonist), whereas the effects of GW1516 were unaffected by Compound C (AMPK inhibitor). Conclusion These results suggest an abnormal foetal programming of vascular endothelial function in offspring of rats with maternal diabetes that is associated with increased ER stress, which can be ascribed to down-regulation of AMPK/PPARδ signalling cascade.

中文翻译：

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AMPK/PPARδ 信号下调促进暴露于母体糖尿病的成年大鼠后代内质网应激诱导的内皮功能障碍

目的 母亲患糖尿病与后代高血压患病率增加有关。高血压产前编程的潜在机制仍不清楚。由于内质网 (ER) 应激在高血压血管内皮功能障碍中起关键作用，我们研究了异常 ER 应激是否会导致患有糖尿病的后代出现内皮功能障碍和高血压。方法和结果 怀孕的 Sprague-Dawley 大鼠在妊娠第 0 天腹腔注射链脲佐菌素 (35 mg/kg) 或柠檬酸盐缓冲液。与对照母子（CMO）相比，糖尿病母子（DMO）的血压更高，肠系膜动脉内皮依赖性舒张功能受损，并伴有AMPK磷酸化和PPARδ表达降低，增加 ER 压力标记和活性氧 (ROS) 水平。内质网应激的抑制逆转了 DMO 中的这些异常变化。用 AMPK 激动剂 (A769662) 或 PPARδ 激动剂 (GW1516) 离体治疗肠系膜动脉可改善 DMO 中受损的 EDR，并逆转衣霉素诱导的 ER 应激、ROS 产生和 CMO 肠系膜动脉中的 EDR 损伤。A769662 的作用通过与 GSK0660（PPARδ 拮抗剂）共同处理而被消除，而 GW1516 的作用不受化合物 C（AMPK 抑制剂）的影响。结论 这些结果表明，母体糖尿病大鼠后代的血管内皮功能异常胎儿编程与 ER 应激增加相关，这可归因于 AMPK/PPARδ 信号级联的下调。和活性氧 (ROS) 水平。内质网应激的抑制逆转了 DMO 中的这些异常变化。用 AMPK 激动剂 (A769662) 或 PPARδ 激动剂 (GW1516) 离体治疗肠系膜动脉可改善 DMO 中受损的 EDR，并逆转衣霉素诱导的 ER 应激、ROS 产生和 CMO 肠系膜动脉中的 EDR 损伤。A769662 的作用通过与 GSK0660（PPARδ 拮抗剂）共同处理而被消除，而 GW1516 的作用不受化合物 C（AMPK 抑制剂）的影响。结论 这些结果表明，母体糖尿病大鼠后代的血管内皮功能异常胎儿编程与 ER 应激增加相关，这可归因于 AMPK/PPARδ 信号级联的下调。和活性氧 (ROS) 水平。内质网应激的抑制逆转了 DMO 中的这些异常变化。用 AMPK 激动剂 (A769662) 或 PPARδ 激动剂 (GW1516) 离体治疗肠系膜动脉可改善 DMO 中受损的 EDR，并逆转衣霉素诱导的 ER 应激、ROS 产生和 CMO 肠系膜动脉中的 EDR 损伤。A769662 的作用通过与 GSK0660（PPARδ 拮抗剂）共同处理而被消除，而 GW1516 的作用不受化合物 C（AMPK 抑制剂）的影响。结论 这些结果表明，母体糖尿病大鼠后代的血管内皮功能异常胎儿编程与 ER 应激增加相关，这可归因于 AMPK/PPARδ 信号级联的下调。用 AMPK 激动剂 (A769662) 或 PPARδ 激动剂 (GW1516) 离体治疗肠系膜动脉可改善 DMO 中受损的 EDR，并逆转衣霉素诱导的 ER 应激、ROS 产生和 CMO 肠系膜动脉中的 EDR 损伤。A769662 的作用通过与 GSK0660（PPARδ 拮抗剂）共同处理而被消除，而 GW1516 的作用不受化合物 C（AMPK 抑制剂）的影响。结论 这些结果表明，母体糖尿病大鼠后代的血管内皮功能异常胎儿编程与 ER 应激增加相关，这可归因于 AMPK/PPARδ 信号级联的下调。用 AMPK 激动剂 (A769662) 或 PPARδ 激动剂 (GW1516) 离体治疗肠系膜动脉可改善 DMO 中受损的 EDR，并逆转衣霉素诱导的 ER 应激、ROS 产生和 CMO 肠系膜动脉中的 EDR 损伤。A769662 的作用通过与 GSK0660（PPARδ 拮抗剂）共同处理而被消除，而 GW1516 的作用不受化合物 C（AMPK 抑制剂）的影响。结论 这些结果表明，母体糖尿病大鼠后代的血管内皮功能异常胎儿编程与 ER 应激增加相关，这可归因于 AMPK/PPARδ 信号级联的下调。CMO 肠系膜动脉中 ROS 的产生和 EDR 损伤。A769662 的作用通过与 GSK0660（PPARδ 拮抗剂）共同处理而被消除，而 GW1516 的作用不受化合物 C（AMPK 抑制剂）的影响。结论 这些结果表明，母体糖尿病大鼠后代的血管内皮功能异常胎儿编程与 ER 应激增加相关，这可归因于 AMPK/PPARδ 信号级联的下调。CMO 肠系膜动脉中 ROS 的产生和 EDR 损伤。A769662 的作用通过与 GSK0660（PPARδ 拮抗剂）共同处理而被消除，而 GW1516 的作用不受化合物 C（AMPK 抑制剂）的影响。结论 这些结果表明，母体糖尿病大鼠后代的血管内皮功能异常胎儿编程与 ER 应激增加相关，这可归因于 AMPK/PPARδ 信号级联的下调。