当前位置: X-MOL 学术Redox Biol. › 论文详情
Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)
Structural basis of the pleiotropic and specific phenotypic consequences of missense mutations in the multifunctional NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 and their pharmacological rescue
Redox Biology ( IF 11.4 ) Pub Date : 2021-08-18 , DOI: 10.1016/j.redox.2021.102112
Juan Luis Pacheco-Garcia 1 , Ernesto Anoz-Carbonell 2 , Pavla Vankova 3 , Adithi Kannan 4 , Rogelio Palomino-Morales 5 , Noel Mesa-Torres 1 , Eduardo Salido 6 , Petr Man 7 , Milagros Medina 2 , Athi N Naganathan 4 , Angel L Pey 8
Affiliation  

The multifunctional nature of human flavoproteins is critically linked to their ability to populate multiple conformational states. Ligand binding, post-translational modifications and disease-associated mutations can reshape this functional landscape, although the structure-function relationships of these effects are not well understood. Herein, we characterized the structural and functional consequences of two mutations (the cancer-associated P187S and the phosphomimetic S82D) on different ligation states which are relevant to flavin binding, intracellular stability and catalysis of the disease-associated NQO1 flavoprotein. We found that these mutations affected the stability locally and their effects propagated differently through the protein structure depending both on the nature of the mutation and the ligand bound, showing directional preference from the mutated site and leading to specific phenotypic manifestations in different functional traits (FAD binding, catalysis and inhibition, intracellular stability and pharmacological response to ligands). Our study thus supports that pleitropic effects of disease-causing mutations and phosphorylation events on human flavoproteins may be caused by long-range structural propagation of stability effects to different functional sites that depend on the ligation-state and site-specific perturbations. Our approach can be of general application to investigate these pleiotropic effects at the flavoproteome scale in the absence of high-resolution structural models.



中文翻译:

多功能NAD(P)H:醌氧化还原酶1错义突变的多效性和特异性表型后果的结构基础及其药理学拯救

人类黄素蛋白的多功能性与其形成多种构象状态的能力密切相关。配体结合、翻译后修饰和疾病相关突变可以重塑这一功能格局,尽管这些影响的结构-功能关系尚不清楚。在这里,我们描述了两种突变(癌症相关的 P187S 和拟磷酸盐 S82D)对与黄素结合、细胞内稳定性和疾病相关 NQO1 黄素蛋白催化相关的不同连接状态的结构和功能后果。我们发现这些突变影响了局部稳定性,并且它们的影响通过蛋白质结构以不同的方式传播,这取决于突变的性质和配体结合,显示突变位点的定向偏好并导致不同功能特征(FAD结合、催化和抑制、细胞内稳定性和对配体的药理学反应)的特定表型表现。因此,我们的研究支持致病突变和磷酸化事件对人类黄素蛋白的多效性影响可能是由稳定性效应对不同功能位点的长程结构传播引起的,这取决于连接状态和位点特异性扰动。在没有高分辨率结构模型的情况下,我们的方法可以普遍应用于研究黄素蛋白质组规模的这些多效性效应。细胞内稳定性和对配体的药理反应)。因此,我们的研究支持致病突变和磷酸化事件对人类黄素蛋白的多效性影响可能是由稳定性效应对不同功能位点的长程结构传播引起的,这取决于连接状态和位点特异性扰动。在没有高分辨率结构模型的情况下,我们的方法可以普遍应用于研究黄素蛋白质组规模的这些多效性效应。细胞内稳定性和对配体的药理反应)。因此,我们的研究支持致病突变和磷酸化事件对人类黄素蛋白的多效性影响可能是由稳定性效应对不同功能位点的长程结构传播引起的,这取决于连接状态和位点特异性扰动。在没有高分辨率结构模型的情况下,我们的方法可以普遍应用于研究黄素蛋白质组规模的这些多效性效应。因此,我们的研究支持致病突变和磷酸化事件对人类黄素蛋白的多效性影响可能是由稳定性效应对不同功能位点的长程结构传播引起的,这取决于连接状态和位点特异性扰动。在没有高分辨率结构模型的情况下,我们的方法可以普遍应用于研究黄素蛋白质组规模的这些多效性效应。因此,我们的研究支持致病突变和磷酸化事件对人类黄素蛋白的多效性影响可能是由稳定性效应对不同功能位点的长程结构传播引起的,这取决于连接状态和位点特异性扰动。在没有高分辨率结构模型的情况下,我们的方法可以普遍应用于研究黄素蛋白质组规模的这些多效性效应。

更新日期:2021-09-17
down
wechat
bug