Oncolytic viruses are promising agents for cancer therapy because they selectively infect and kill tumor cells, and because they trigger immune responses that can boost anticancer immunity. Key to the latter process is the production of type I interferons (IFN-Is) that can turn noninflamed “cold” tumors into “hot” ones. Besides this desired anticancer effect, IFN-Is are antiviral and successful oncolytic virotherapy thus relies on tightly controlled IFN-I levels. This requires a profound understanding of when and how tumor cells induce IFN-I in response to specific viruses. In this study, we uncovered two key factors that augment IFN-I production in transformed human myeloid cells infected with a tumor-selective reovirus. Viral replication and IFN-α/β receptor (IFNAR) signaling progressively reinforced the levels of IFN-I expressed by infected cells. Mechanistically, both augmented the activation of interferon regulatory factor 3, a key transcription factor for IFNβ expression. Our findings imply that reovirus-permissive tumor cells themselves are a major source of IFN-I expression. As tumors can perturb the IFNAR pathway for their own survival, reovirus-exposed IFNAR-unresponsive tumors may need additional therapeutic intervention to promote the secretion of sufficient IFN-I into the tumor microenvironment. Our increased understanding of the parameters that affect reovirus-induced IFN-I levels could aid in the design of tailored virus-based cancer therapies.

中文翻译：

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溶瘤呼肠孤病毒诱导稳健的 I 型干扰素水平需要病毒复制和干扰素-α/β 受体信号传导

溶瘤病毒是用于癌症治疗的有前途的药物，因为它们选择性地感染和杀死肿瘤细胞，并且因为它们引发可以增强抗癌免疫力的免疫反应。后一个过程的关键是产生 I 型干扰素 (IFN-Is)，它可以将非炎症的“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。除了这种所需的抗癌作用外，IFN-I 还具有抗病毒作用，因此成功的溶瘤病毒疗法依赖于严格控制的 IFN-I 水平。这需要深入了解肿瘤细胞何时以及如何诱导 IFN-I 以响应特定病毒。在这项研究中，我们发现了在感染了肿瘤选择性呼肠孤病毒的转化人类骨髓细胞中增加 IFN-I 产生的两个关键因素。病毒复制和 IFN-α/β 受体 (IFNAR) 信号逐渐增强受感染细胞表达的 IFN-I 水平。从机制上讲，两者都增强了干扰素调节因子 3 的激活，干扰素调节因子 3 是 IFNβ 表达的关键转录因子。我们的研究结果表明呼肠孤病毒许可的肿瘤细胞本身是 IFN-I 表达的主要来源。由于肿瘤会干扰 IFNAR 通路以维持自身生存，因此暴露于呼肠孤病毒的 IFNAR 无反应肿瘤可能需要额外的治疗干预，以促进足够的 IFN-I 分泌到肿瘤微环境中。我们对影响呼肠孤病毒诱导的 IFN-I 水平的参数的更多了解可能有助于设计基于病毒的定制癌症疗法。IFNβ表达的关键转录因子。我们的研究结果表明呼肠孤病毒许可的肿瘤细胞本身是 IFN-I 表达的主要来源。由于肿瘤会干扰 IFNAR 通路以维持自身生存，因此暴露于呼肠孤病毒的 IFNAR 无反应肿瘤可能需要额外的治疗干预，以促进足够的 IFN-I 分泌到肿瘤微环境中。我们对影响呼肠孤病毒诱导的 IFN-I 水平的参数的更多了解可能有助于设计基于病毒的定制癌症疗法。IFNβ表达的关键转录因子。我们的研究结果表明呼肠孤病毒许可的肿瘤细胞本身是 IFN-I 表达的主要来源。由于肿瘤会干扰 IFNAR 通路以维持自身生存，因此暴露于呼肠孤病毒的 IFNAR 无反应肿瘤可能需要额外的治疗干预，以促进足够的 IFN-I 分泌到肿瘤微环境中。我们对影响呼肠孤病毒诱导的 IFN-I 水平的参数的更多了解可能有助于设计基于病毒的定制癌症疗法。暴露于呼肠孤病毒的 IFNAR 无反应的肿瘤可能需要额外的治疗干预，以促进足够的 IFN-I 分泌到肿瘤微环境中。我们对影响呼肠孤病毒诱导的 IFN-I 水平的参数的更多了解可能有助于设计基于病毒的定制癌症疗法。暴露于呼肠孤病毒的 IFNAR 无反应的肿瘤可能需要额外的治疗干预，以促进足够的 IFN-I 分泌到肿瘤微环境中。我们对影响呼肠孤病毒诱导的 IFN-I 水平的参数的更多了解可能有助于设计基于病毒的定制癌症疗法。