The deregulation of polypeptide N-acetyl-galactosaminyltransferases (GALNTs) contributes to several cancers, but their roles in lung cancer remain unclear.

In this study, we have identified a tumor-suppressing role of GALNT3 in lung cancer.

We found that GALNT3 suppressed lung cancer development and progression in both xenograft and syngeneic mouse models. Specifically, GALNT3 suppressed lung cancer initiation by inhibiting the self-renewal of lung cancer cells. More importantly, GALNT3 attenuated lung cancer growth by preventing the creation of a favorable tumor microenvironment (TME), which was attributed to GALNT3's ability to inhibit myeloid-derived suppressor cell (MDSC) infiltration into tumor sites and subsequent angiogenesis. We also identified a GALNT3-regulated gene (GRG) signature and found that lung cancer patients whose tumors exhibit the GRG signature showed more favorable prognoses. Further investigation revealed that GALNT3 suppressed lung cancer cell self-renewal by reducing β-catenin levels, which led to reduced expression of the downstream targets of the WNT pathway. In addition, GALNT3 inhibited MDSC infiltration into tumor sites by suppressing both the TNFR1-NFκB and cMET-pAKT pathways. Specifically, GALNT3 inhibited the nuclear localization of NFκB and the c-MET-induced phosphorylation of AKT. This then led to reduced production of CXCL1, a chemokine required for MDSC recruitment. Finally, we confirmed that the GALNT3-induced inhibition of the TNFR1-NFκB and cMET-pAKT pathways involved the O-GalNAcylation of the TNFR1 and cMET receptors. In summary, we have identified GALNT3 as the first GALNT member capable of suppressing lung cancer and uncovered a novel mechanism by which GALNT3 regulates the TME.

多肽 N-乙酰半乳糖胺基转移酶 (GALNT) 的失调导致多种癌症，但它们在肺癌中的作用仍不清楚。

在这项研究中，我们已经确定了 GALNT3 在肺癌中的肿瘤抑制作用。

我们发现 GALNT3 抑制了异种移植和同基因小鼠模型中肺癌的发展和进展。具体来说，GALNT3 通过抑制肺癌细胞的自我更新来抑制肺癌的发生。更重要的是，GALNT3 通过阻止形成有利的肿瘤微环境 (TME) 来减弱肺癌的生长，这归因于 GALNT3 能够抑制髓源性抑制细胞 (MDSC) 浸润到肿瘤部位和随后的血管生成。我们还鉴定了 GALNT3 调节基因 (GRG) 特征，并发现肿瘤表现出 GRG 特征的肺癌患者显示出更有利的预后。进一步研究表明，GALNT3 通过降低 β-catenin 水平抑制肺癌细胞自我更新，这导致 WNT 通路下游靶标的表达减少。此外，GALNT3 通过抑制 TNFR1-NFκB 和 cMET-pAKT 通路来抑制 MDSC 向肿瘤部位的浸润。具体而言，GALNT3 抑制 NFκB 的核定位和 c-MET 诱导的 AKT 磷酸化。这随后导致 CXCL1 的产生减少，CXCL1 是 MDSC 募集所需的一种趋化因子。最后，我们证实 GALNT3 诱导的 TNFR1-NFκB 和 cMET-pAKT 通路的抑制涉及 TNFR1 和 cMET 受体的 O-GalNAcylation。总之，我们已经确定 GALNT3 是第一个能够抑制肺癌的 GALNT 成员，并发现了 GALNT3 调节 TME 的新机制。具体而言，GALNT3 抑制 NFκB 的核定位和 c-MET 诱导的 AKT 磷酸化。这随后导致 CXCL1 的产生减少，CXCL1 是 MDSC 募集所需的一种趋化因子。最后，我们证实 GALNT3 诱导的 TNFR1-NFκB 和 cMET-pAKT 通路的抑制涉及 TNFR1 和 cMET 受体的 O-GalNAcylation。总之，我们已经确定 GALNT3 是第一个能够抑制肺癌的 GALNT 成员，并发现了 GALNT3 调节 TME 的新机制。具体而言，GALNT3 抑制 NFκB 的核定位和 c-MET 诱导的 AKT 磷酸化。这随后导致 CXCL1 的产生减少，CXCL1 是 MDSC 募集所需的一种趋化因子。最后，我们证实 GALNT3 诱导的 TNFR1-NFκB 和 cMET-pAKT 通路的抑制涉及 TNFR1 和 cMET 受体的 O-GalNAcylation。总之，我们已经确定 GALNT3 是第一个能够抑制肺癌的 GALNT 成员，并发现了 GALNT3 调节 TME 的新机制。我们证实 GALNT3 诱导的 TNFR1-NFκB 和 cMET-pAKT 通路的抑制涉及 TNFR1 和 cMET 受体的 O-GalNAcylation。总之，我们已经确定 GALNT3 是第一个能够抑制肺癌的 GALNT 成员，并发现了 GALNT3 调节 TME 的新机制。我们证实 GALNT3 诱导的 TNFR1-NFκB 和 cMET-pAKT 通路的抑制涉及 TNFR1 和 cMET 受体的 O-GalNAcylation。总之，我们已经确定 GALNT3 是第一个能够抑制肺癌的 GALNT 成员，并发现了 GALNT3 调节 TME 的新机制。