The dynorphin/kappa opioid receptor (KOR) system within the nucleus accumbens (NAc) contributes to affective states. Parvalbumin fast-spiking interneurons (PV-FSIs), a key component of feedforward inhibition, participate in integration of excitatory inputs to the NAc by robustly inhibiting select populations of medium spiny output neurons, therefore greatly influencing NAc dependent behavior. How the dynorphin/KOR system regulates feedforward inhibition in the NAc remains unknown. Here, we elucidate the molecular mechanisms of KOR inhibition of excitatory transmission onto NAc PV-FSIs using a combination of whole-cell patch-clamp electrophysiology, optogenetics, pharmacology, and a parvalbumin reporter mouse. We find that postsynaptic KOR stimulation induces long-term depression (LTD) of excitatory synapses onto PV-FSI by stimulating the endocytosis of AMPARs via a PKA and calcineurin-dependent mechanism. Furthermore, KOR regulation of PV-FSI synapses are input specific, inhibiting thalamic but not cortical inputs. Finally, following acute stress, a protocol known to elevate dynorphin/KOR signaling in the NAc, KOR agonists no longer inhibit excitatory transmission onto PV-FSI. In conclusion, we delineate pathway-specific mechanisms mediating KOR control of feedforward inhibitory circuits in the NAc and provide evidence for the recruitment of this system in response to stress.

伏隔核 (NAc) 内的强啡肽/kappa 阿片受体 (KOR) 系统有助于情感状态。小白蛋白快速刺激中间神经元 (PV-FSI) 是前馈抑制的一个关键组成部分，它通过强烈抑制选定的中等多刺输出神经元群参与 NAc 兴奋性输入的整合，因此极大地影响 NAc 依赖行为。强啡肽/KOR 系统如何调节 NAc 中的前馈抑制仍然未知。在这里，我们结合使用全细胞膜片钳电生理学、光遗传学、药理学和小白蛋白报告小鼠，阐明了 KOR 抑制兴奋性传递到 NAc PV-FSI 的分子机制。我们发现突触后 KOR 刺激通过 PKA 和神经钙蛋白依赖性机制刺激 AMPAR 的内吞作用，从而诱导 PV-FSI 上兴奋性突触的长期抑制 (LTD)。此外，PV-FSI 突触的 KOR 调节是输入特定的，抑制丘脑而不是皮质输入。最后，在急性应激（一种已知可提高 NAc 中的强啡肽/KOR 信号传导的方案）之后，KOR 激动剂不再抑制兴奋性传递到 PV-FSI。总之，我们描述了介导 NAc 中前馈抑制电路的 KOR 控制的通路特异性机制，并为招募该系统响应压力提供了证据。在急性应激（一种已知可提高 NAc 中的强啡肽/KOR 信号传导的方案）之后，KOR 激动剂不再抑制对 PV-FSI 的兴奋性传递。总之，我们描述了介导 NAc 中前馈抑制电路的 KOR 控制的通路特异性机制，并为招募该系统响应压力提供了证据。在急性应激（一种已知可提高 NAc 中的强啡肽/KOR 信号传导的方案）之后，KOR 激动剂不再抑制对 PV-FSI 的兴奋性传递。总之，我们描述了介导 NAc 中前馈抑制电路的 KOR 控制的通路特异性机制，并为招募该系统响应压力提供了证据。