Inadequate vascularization leading to insufficient oxygen and nutrient supply in deeper layers of bioartificial tissues remains a limitation in current tissue engineering approaches to which pre-vascularization offers a promising solution. Hypoxia triggering pre-vascularization by enhanced vascular endothelial growth factor (VEGF) expression can be induced chemically by dimethyloxalylglycine (DMOG). Nanoporous silica nanoparticles (NPSNPs, or mesoporous silica nanoparticles, MSNs) enable sustained delivery of molecules and potentially release DMOG allowing a durable capillarization of a construct. Here we evaluated the effects of soluble DMOG and DMOG-loaded NPSNPs on VEGF secretion of adipose tissue-derived stem cells (ASC) and on tube formation by human umbilical vein endothelial cells (HUVEC)-ASC co-cultures. Repeated doses of 100 µM and 500 µM soluble DMOG on ASC resulted in 3- to 7-fold increased VEGF levels on day 9 (P < 0.0001). Same doses of DMOG-NPSNPs enhanced VEGF secretion 7.7-fold (P < 0.0001) which could be maintained until day 12 with 500 µM DMOG-NPSNPs. In fibrin-based tube formation assays, 100 µM DMOG-NPSNPs had inhibitory effects whereas 50 µM significantly increased tube length, area and number of junctions transiently for 4 days. Thus, DMOG-NPSNPs supported endothelial tube formation by upregulated VEGF secretion from ASC and thus display a promising tool for pre-vascularization of tissue-engineered constructs. Further studies will evaluate their effect in hydrogels under perfusion.

中文翻译：

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负载二甲基乙二酰甘氨酸 (DMOG) 的纳米多孔二氧化硅纳米粒子化学诱导缺氧，通过脂肪组织来源的干细胞持续释放 VEGF 支持内皮管形成

血管化不足导致生物人工组织更深层的氧气和营养供应不足仍然是当前组织工程方法的一个限制，预血管化提供了一个有希望的解决方案。二甲基乙二酰甘氨酸 (DMOG) 可以化学诱导通过增强的血管内皮生长因子 (VEGF) 表达来触发预血管化的缺氧。纳米多孔二氧化硅纳米粒子（NPSNPs，或介孔二氧化硅纳米粒子，MSNs）能够持续传递分子并可能释放 DMOG，从而使构建体持久毛细化。在这里，我们评估了可溶性 DMOG 和负载 DMOG 的 NPSNPs 对脂肪组织衍生干细胞 (ASC) 的 VEGF 分泌和人脐静脉内皮细胞 (HUVEC)-ASC 共培养物管形成的影响。在 ASC 上重复给药 100 µM 和 500 µM 可溶性 DMOG 导致第 9 天 VEGF 水平增加 3 至 7 倍（P < 0.0001）。相同剂量的 DMOG-NPSNPs 使 VEGF 分泌增加 7.7 倍（P < 0.0001），使用 500 µM DMOG-NPSNPs 可以维持到第 12 天。在基于纤维蛋白的管形成测定中，100 µM DMOG-NPSNPs 具有抑制作用，而 50 µM 显着增加管长度、面积和接头数量，持续 4 天。因此，DMOG-NPSNPs 通过上调 ASC 的 VEGF 分泌来支持内皮管形成，从而为组织工程构建体的预血管化提供了一种有前途的工具。进一步的研究将评估它们在灌注下的水凝胶中的作用。相同剂量的 DMOG-NPSNPs 使 VEGF 分泌增加 7.7 倍（P < 0.0001），使用 500 µM DMOG-NPSNPs 可以维持到第 12 天。在基于纤维蛋白的管形成测定中，100 µM DMOG-NPSNPs 具有抑制作用，而 50 µM 显着增加管长度、面积和接头数量，持续 4 天。因此，DMOG-NPSNPs 通过上调 ASC 的 VEGF 分泌来支持内皮管形成，从而为组织工程构建体的预血管化提供了一种有前途的工具。进一步的研究将评估它们在灌注下的水凝胶中的作用。相同剂量的 DMOG-NPSNPs 使 VEGF 分泌增加 7.7 倍（P < 0.0001），使用 500 µM DMOG-NPSNPs 可以维持到第 12 天。在基于纤维蛋白的管形成测定中，100 µM DMOG-NPSNPs 具有抑制作用，而 50 µM 显着增加管长度、面积和接头数量，持续 4 天。因此，DMOG-NPSNPs 通过上调 ASC 的 VEGF 分泌来支持内皮管形成，从而为组织工程构建体的预血管化提供了一种有前途的工具。进一步的研究将评估它们在灌注下的水凝胶中的作用。区域和路口数量暂时持续 4 天。因此，DMOG-NPSNPs 通过上调 ASC 的 VEGF 分泌来支持内皮管形成，从而为组织工程构建体的预血管化提供了一种有前途的工具。进一步的研究将评估它们在灌注下的水凝胶中的作用。区域和路口数量暂时持续 4 天。因此，DMOG-NPSNPs 通过上调 ASC 的 VEGF 分泌来支持内皮管形成，从而为组织工程构建体的预血管化提供了一种有前途的工具。进一步的研究将评估它们在灌注下的水凝胶中的作用。