Objectives Lung penetration of cefiderocol, a novel siderophore cephalosporin approved for treatment of nosocomial pneumonia, has previously been evaluated in healthy subjects. This study assessed the intrapulmonary pharmacokinetic profile of cefiderocol at steady state in hospitalized, mechanically ventilated pneumonia patients. Methods Patients received cefiderocol 2 g (or ≤1.5 g if renally impaired), administered IV q8h as a 3 h infusion, or 2 g q6h if patients had augmented renal function (estimated CLCR > 120 mL/min). After multiple doses, each patient underwent a single bronchoalveolar lavage (BAL) procedure either at the end of the infusion or at 2 h after the end of infusion. Plasma samples were collected at 1, 3, 5 and 7 h after the start of infusion. After correcting for BAL dilution, cefiderocol concentrations in epithelial lining fluid (ELF) for each patient and the ELF/unbound plasma concentration ratio (RC, E/P) were calculated. Safety was assessed up to 7 days after the last cefiderocol dose. Results Seven patients received cefiderocol. Geometric mean ELF concentration of cefiderocol was 7.63 mg/L at the end of infusion and 10.40 mg/L at 2 h after the end of infusion. RC, E/P was 0.212 at the end of infusion and 0.547 at 2 h after the end of infusion, suggesting delayed lung distribution. There were no adverse drug reactions. Conclusions The results suggest that cefiderocol penetrates the ELF in critically ill pneumonia patients with concentrations that are sufficient to treat Gram-negative bacteria with an MIC of ≤4 mg/L.

中文翻译：

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头孢罗考在机械通气肺炎患者中的肺内药代动力学特征

目的 头孢菌素是一种新的铁载体头孢菌素，被批准用于治疗医院获得性肺炎，此前已在健康受试者中进行了评估。本研究评估了住院机械通气肺炎患者稳态时头孢地洛的肺内药代动力学特征。方法 患者接受头孢地洛 2 g（或 ≤1.5 g，如果肾功能不全），每 8 小时静脉输注 3 小时，如果患者肾功能增强（估计 CLCR > 120 mL/min），则每 6 小时 2 g。多次给药后，每位患者在输注结束时或输注结束后 2 小时接受一次支气管肺泡灌洗 (BAL) 程序。在输注开始后 1、3、5 和 7 小时收集血浆样本。在校正 BAL 稀释度后，计算每位患者上皮衬液 (ELF) 中的头孢地洛浓度和 ELF/未结合血浆浓度比 (RC, E/P)。在最后一次头孢地洛给药后长达 7 天评估安全性。结果 7 名患者接受了头孢地洛治疗。输注结束时头孢地洛的几何平均 ELF 浓度为 7.63 mg/L，输注结束后 2 小时为 10.40 mg/L。RC，E/P在输注结束时为0.212，在输注结束后2小时为0.547，提示肺分布延迟。未发生药物不良反应。结论结果表明，头孢哌啶在重症肺炎患者中穿透 ELF，其浓度足以治疗 MIC ≤4 mg/L 的革兰氏阴性菌。E/P) 进行计算。在最后一次头孢地洛给药后长达 7 天评估安全性。结果 7 名患者接受了头孢地洛治疗。输注结束时头孢地洛的几何平均 ELF 浓度为 7.63 mg/L，输注结束后 2 小时为 10.40 mg/L。RC，E/P在输注结束时为0.212，在输注结束后2小时为0.547，提示肺分布延迟。未发生药物不良反应。结论结果表明，头孢哌啶在重症肺炎患者中穿透 ELF，其浓度足以治疗 MIC ≤4 mg/L 的革兰氏阴性菌。E/P) 进行计算。在最后一次头孢地洛给药后长达 7 天评估安全性。结果 7 名患者接受了头孢地洛治疗。输注结束时头孢地洛的几何平均 ELF 浓度为 7.63 mg/L，输注结束后 2 小时为 10.40 mg/L。RC，E/P在输注结束时为0.212，在输注结束后2小时为0.547，提示肺分布延迟。未发生药物不良反应。结论结果表明，头孢哌啶在重症肺炎患者中穿透 ELF，其浓度足以治疗 MIC ≤4 mg/L 的革兰氏阴性菌。输注结束后 2 小时为 40 mg/L。RC，E/P在输注结束时为0.212，在输注结束后2小时为0.547，提示肺分布延迟。未发生药物不良反应。结论结果表明，头孢哌啶在重症肺炎患者中穿透 ELF，其浓度足以治疗 MIC ≤4 mg/L 的革兰氏阴性菌。输注结束后 2 小时为 40 mg/L。RC，E/P在输注结束时为0.212，在输注结束后2小时为0.547，提示肺分布延迟。未发生药物不良反应。结论结果表明，头孢哌啶在重症肺炎患者中穿透 ELF，其浓度足以治疗 MIC ≤4 mg/L 的革兰氏阴性菌。