Absence of dystrophin, an essential sarcolemmal protein required for muscle contraction, leads to the devastating muscle-wasting disease Duchenne muscular dystrophy. Dystrophin has an actin-binding domain, which binds and stabilises filamentous-(F)-actin, an integral component of the RhoA-actin-serum-response-factor-(SRF) pathway. This pathway plays a crucial role in circadian signalling, whereby the suprachiasmatic nucleus (SCN) transmits cues to peripheral tissues, activating SRF and transcription of clock-target genes. Given dystrophin binds F-actin and disturbed SRF-signalling disrupts clock entrainment, we hypothesised dystrophin loss causes circadian deficits. We show for the first time alterations in the RhoA-actin-SRF-signalling pathway, in dystrophin-deficient myotubes and dystrophic mouse models. Specifically, we demonstrate reduced F/G-actin ratios, altered MRTF levels, dysregulated core-clock and downstream target-genes, and down-regulation of key circadian genes in muscle biopsies from Duchenne patients harbouring an array of mutations. Furthermore, we show dystrophin is absent in the SCN of dystrophic mice which display disrupted circadian locomotor behaviour, indicative of disrupted SCN signalling. Therefore, dystrophin is an important component of the RhoA-actin-SRF pathway and novel mediator of circadian signalling in peripheral tissues, loss of which leads to circadian dysregulation.

中文翻译：

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肌营养不良蛋白参与外周昼夜节律 SRF 信号传导。

肌营养不良蛋白是肌肉收缩所需的一种必需的肌膜蛋白，缺乏这种蛋白会导致毁灭性的肌肉萎缩疾病杜氏肌营养不良症。肌营养不良蛋白有一个肌动蛋白结合域，它结合并稳定丝状-(F)-肌动蛋白，它是 RhoA-肌动蛋白-血清-反应因子-(SRF) 通路的组成部分。该通路在昼夜节律信号传导中起着至关重要的作用，视交叉上核 (SCN) 将信号传递到周围组织，激活 SRF 和时钟目标基因的转录。考虑到抗肌萎缩蛋白结合 F-肌动蛋白并且受干扰的 SRF 信号会扰乱时钟夹带，我们假设抗肌萎缩蛋白丢失会导致昼夜节律缺陷。我们首次在抗肌萎缩蛋白缺陷肌管和营养不良小鼠模型中展示了 RhoA-肌动蛋白-SRF 信号通路的改变。具体来说，我们展示了 F/G-肌动蛋白比率降低、MRTF 水平改变、核心时钟和下游靶基因失调，以及来自携带一系列突变的杜兴氏病患者的肌肉活检中关键昼夜节律基因的下调。此外，我们显示营养不良小鼠的 SCN 中不存在抗肌萎缩蛋白，这些小鼠表现出昼夜节律运动行为紊乱，表明 SCN 信号传导紊乱。因此，抗肌萎缩蛋白是 RhoA-肌动蛋白-SRF 通路的重要组成部分，也是外周组织昼夜节律信号的新型介质，其缺失会导致昼夜节律失调。我们显示营养不良小鼠的 SCN 中不存在抗肌萎缩蛋白，这些小鼠显示出昼夜节律运动行为中断，表明 SCN 信号传导中断。因此，抗肌萎缩蛋白是 RhoA-肌动蛋白-SRF 通路的重要组成部分，也是外周组织昼夜节律信号的新型介质，其缺失会导致昼夜节律失调。我们显示营养不良小鼠的 SCN 中不存在抗肌萎缩蛋白，这些小鼠显示出昼夜节律运动行为中断，表明 SCN 信号传导中断。因此，抗肌萎缩蛋白是 RhoA-肌动蛋白-SRF 通路的重要组成部分，也是外周组织昼夜节律信号的新型介质，其缺失会导致昼夜节律失调。